La reacción de Henry es una reacción clásica de formación de enlaces carbono-carbono en química orgánica . Descubierto en 1895 por el químico belga Louis Henry (1834-1913), es la combinación de un nitroalcano y un aldehído o cetona en presencia de una base para formar alcoholes β-nitro. [1] [2] [3] Este tipo de reacción también se conoce como reacción de nitroaldol (nitroalcano, aldehído y alcohol). Es casi análoga a la reacción aldólica que se había descubierto 23 años antes que acopla dos compuestos carbonilo para formar compuestos β-hidroxicarbonilo conocidos como "aldols" (aldehído y alcohol). [2][4] La reacción de Henry es una técnica útil en el área de la química orgánica debido a la utilidad sintética de sus productos correspondientes, ya que pueden convertirse fácilmente en otros intermedios sintéticos útiles. Estas conversiones incluyen la deshidratación posterior para producir nitroalquenos , la oxidación del alcohol secundario para producir α-nitro cetonas o la reducción del grupo nitro para producir β-amino alcoholes.
Muchos de estos usos se han ejemplificado en la síntesis de varios productos farmacéuticos, incluido el bloqueador β ( S ) -propranolol , [5] [6] el inhibidor de la proteasa del VIH Amprenavir (Vertex 478) y la construcción de la subunidad de carbohidratos de la clase de antraciclinas. de antibióticos, L-acosamina . [6] El esquema sintético de la síntesis de L-acosamina se puede encontrar en la sección de Ejemplos de este artículo.
La reacción de Henry comienza con la desprotonación del nitroalcano en la posición del carbono α formando un nitronato . El pKa de la mayoría de los nitroalcanos es aproximadamente 17. [7] [8] Aunque esta estructura es nucleófila tanto en el carbono desprotonado como en los oxianiones del grupo nitro, [9] el resultado observado es que el carbono ataca al compuesto carbonilo. . El β-nitro alcóxido resultante es protonado por el ácido conjugado de la base que originalmente desprotonó la estructura nitroalquilo, dando el respectivo β-nitro alcohol como producto.
Es importante señalar que todos los pasos de la reacción de Henry son reversibles. Esto se debe a la falta de un paso comprometido en la reacción para formar el producto. Es por esta razón que la investigación se ha orientado hacia modificaciones para impulsar la reacción hasta su finalización. [2] [3] Puede encontrar más información sobre esto en la sección de modificaciones de este artículo.
La siguiente figura ilustra uno de los modelos comúnmente aceptados para la estereoselección sin ninguna modificación a la reacción de Henry. En este modelo, la estereoselectividad se rige por el tamaño de los grupos R en el modelo (tal como una cadena de carbono), así como por un estado de transición que minimiza dipolo orientando el grupo nitro y el oxígeno carbonilo contra entre sí (en los lados opuestos de la molécula). Los grupos R juegan un papel en el estado de transición de la reacción de Henry: cuanto más grandes sean los grupos R en cada uno de los sustratos, más tenderán a alejarse unos de otros (comúnmente denominados efectos estéricos ). [3] [10]
Debido a la reversibilidad de la reacción y la tendencia a la fácil epimerización del átomo de carbono nitro-sustituido (entre varios factores), la reacción de Henry producirá típicamente una mezcla de enantiómeros o diastereómeros . Es por esta razón que las explicaciones de la estereoselectividad siguen siendo escasas sin alguna modificación de la reacción. [3] En los últimos años, el enfoque de la investigación se ha desplazado hacia modificaciones de la reacción de Henry para superar este desafío sintético.