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No confundir con Propanol .

Propranolol
Propranolol.svg
Propranolol ball-and-stick model.png
Datos clinicos
Pronunciación/ P r oʊ p r æ n ə ˌ l ɑː l /
Nombres comercialesInderal, otros
AHFS / Drugs.comMonografía
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : C
Vías de
administración		Por vía oral , rectal , intravenosa
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (solo con receta)
  • CA : solo ℞
  • Reino Unido : POM (solo con receta)
  • EE . UU . : solo ℞
  • UE : solo con receta
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad26%
Enlace proteico90%
MetabolismoHígado (extenso) 1A2 , 2D6 ; menor: 2C19 , 3A4
MetabolitosN-desisopropilpropranolol, 4'-hidroxipropanolol
Vida media de eliminación4-5 horas
ExcreciónRiñón (<1%)
Identificadores
  • ( RS ) -1- (1-metiletilamino) -3- (1-naftiloxi) propan-2-ol
Número CAS
PubChem CID
  • 4946
IUPHAR / BPS
  • 564
DrugBank
  • DB00571 controlarY
ChemSpider
  • 4777 controlarY
UNII
  • 9Y8NXQ24VQ
KEGG
  • D08443 controlarY
  • como HCl:  D00483 controlarY
CHEBI
  • CHEBI: 8499 controlarY
CHEMBL
  • ChEMBL27 controlarY
Tablero CompTox ( EPA )
  • DTXSID6023525
Tarjeta de información ECHA100.007.618
Datos químicos y físicos
FórmulaC 16 H 21 N O 2
Masa molar259,349  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
QuiralidadMezcla racémica
Punto de fusion96 ° C (205 ° F)
Sonrisas
  • OC (COC1 = C2C = CC = CC2 = CC = C1) CNC (C) C
InChI
  • EnChI = 1S / C16H21NO2 / c1-12 (2) 17-10-14 (18) 11-19-16-9-5-7-13-6-3-4-8-15 (13) 16 / h3- 9,12,14,17-18H, 10-11H2,1-2H3 controlarY
  • Clave: AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)

El propranolol , vendido bajo la marca Inderal entre otros, es un medicamento de la clase de bloqueadores beta . [1] Se usa para tratar la presión arterial alta , varios tipos de frecuencia cardíaca irregular , tirotoxicosis , hemangiomas capilares , ansiedad por el desempeño y temblores esenciales . [1] [2] [3] Se usa para prevenir las migrañas y para prevenir más problemas cardíacos en personas con angina o ataques cardíacos previos . [1]Puede tomarse por vía oral o mediante inyección en una vena . [1] La formulación que se toma por vía oral viene en versiones de acción corta y de acción prolongada. [1] El propranolol aparece en la sangre después de 30 minutos y tiene un efecto máximo entre 60 y 90 minutos cuando se toma por vía oral. [1] [4]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas , dolor abdominal y estreñimiento . [1] No debe usarse en personas con una frecuencia cardíaca ya lenta y la mayoría de las personas con insuficiencia cardíaca . [1] Suspender rápidamente el medicamento en personas con enfermedad de las arterias coronarias puede empeorar los síntomas. [1] Puede empeorar los síntomas del asma . [1] Se recomienda precaución en personas con problemas de hígado o riñón . [1] El propranolol puede provocar efectos nocivosen el bebé si se toma durante el embarazo . [5] Su uso durante la lactancia probablemente sea seguro, pero se debe vigilar al bebé para detectar efectos secundarios. [6] Es un bloqueador beta no selectivo que actúa bloqueando los receptores adrenérgicos beta . [1]

El propranolol fue patentado en 1962 y aprobado para uso médico en 1964. [7] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [8] El propranolol está disponible como medicamento genérico . [1] En 2018, fue el 53º medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 14  millones de recetas. [9] [10]

Usos médicos [ editar ]

Una cápsula de 80 mg de propranolol de liberación prolongada
Una mezcla de comprimidos de propranolol de 20 mg y 10 mg
Propranolol

El propranolol se usa para tratar diversas afecciones, que incluyen:

Cardiovascular [ editar ]

  • Hipertensión
  • Angina de pecho (con excepción de la angina variante )
  • Infarto de miocardio
  • Taquicardia (y otros síntomas del sistema nervioso simpático , como temblor muscular ) asociados con diversas afecciones, que incluyen ansiedad , pánico , hipertiroidismo y terapia con litio
  • Hipertensión portal , para reducir la presión de la vena porta
  • Prevención del sangrado por varices esofágicas y la ascitis.
  • Ansiedad
  • Miocardiopatía hipertrófica

Si bien alguna vez fue un tratamiento de primera línea para la hipertensión , el papel de los betabloqueantes se degradó en junio de 2006 en el Reino Unido a cuarta línea, ya que no funcionan tan bien como otros medicamentos, particularmente en los ancianos, y la evidencia está aumentando de que los betabloqueantes utilizados con más frecuencia a las dosis habituales conllevan un riesgo inaceptable de provocar diabetes tipo 2 . [11]

El Eighth Joint National Committee (JNC 8) no recomienda el propranolol para el tratamiento de la presión arterial alta porque en un estudio se observó una tasa más alta del resultado primario compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en comparación con un bloqueador de los receptores de angiotensina . [12]

Psiquiátrico [ editar ]

El propranolol se usa ocasionalmente para tratar la ansiedad por el desempeño , [2] aunque la evidencia que respalda su uso en cualquier trastorno de ansiedad es escasa. [13] Sus beneficios parecen similares a los de las benzodiazepinas en el trastorno de pánico con potencialmente menos efectos secundarios como la adicción. [13] Se han realizado algunos experimentos en otras áreas psiquiátricas: [14]

  • Trastorno de estrés postraumático (TEPT) y fobias específicas (consulte la subsección a continuación)
  • Comportamiento agresivo de pacientes con lesiones cerebrales [15]
  • Tratar el consumo excesivo de líquidos en la polidipsia psicógena [16] [17]

PTSD y fobias [ editar ]

El propranolol se está investigando como un tratamiento potencial para el TEPT. [18] [19] El propranolol actúa para inhibir las acciones de la norepinefrina , un neurotransmisor que mejora la consolidación de la memoria . En un estudio pequeño, los individuos que recibieron propranolol inmediatamente después del trauma experimentaron menos síntomas relacionados con el estrés y tasas más bajas de TEPT que los respectivos grupos de control que no recibieron el fármaco. [20] Debido al hecho de que los recuerdos y su contenido emocional se vuelven a consolidar en las horas posteriores a su recuerdo / reexperimentación, el propranolol también puede disminuir el impacto emocional de los recuerdos ya formados; por este motivo, también se está estudiando en el tratamiento de fobias específicas, como aracnofobia , miedo dental y fobia social . [13]

Se han planteado cuestiones éticas y legales en torno al uso de medicamentos a base de propranolol para su uso como "amortiguador de la memoria", que incluyen: alterar la evidencia recordada por la memoria durante una investigación, modificar la respuesta conductual a experiencias pasadas (aunque traumáticas), la regulación de estas drogas y otros. [21] Sin embargo, Hall y Carter han argumentado que muchas de esas objeciones están "basadas en escenarios tremendamente exagerados y poco realistas que ignoran la acción limitada del propranolol en la afectación de la memoria, minimizan el impacto debilitante que el TEPT tiene en quienes lo padecen y fallan reconocer hasta qué punto drogas como el alcohol ya se utilizan para este propósito ". [22]

Otros usos [ editar ]

  • Temblor esencial . Sin embargo, las pruebas de uso para la acatisia son insuficientes [23]
  • Prevención de la migraña y la cefalea en racimos [24] [25] y en la cefalea primaria por esfuerzo [26]
  • Hiperhidrosis (sudoración excesiva)
  • Hemangioma infantil proliferante
  • Glaucoma
  • Tirotoxicosis por inhibición de la desyodasa

El propranolol se puede usar para tratar los hemangiomas infantiles (HI) graves. Este tratamiento se muestra prometedor por ser superior a los corticosteroides en el tratamiento de los HI. Una amplia evidencia de casos clínicos y un pequeño ensayo controlado respaldan su eficacia. [27]

Contraindicaciones [ editar ]

Ver también: Betabloqueantes § Contraindicaciones

El propranolol puede estar contraindicado en personas con: [28]

  • Enfermedades reversibles de las vías respiratorias, en particular asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
  • Frecuencia cardíaca lenta (bradicardia) (<60 latidos / minuto)
  • Síndrome del seno enfermo
  • Bloqueo auriculoventricular ( segundo o tercer grado )
  • Choque
  • Severe presión arterial baja
  • Toxicidad de la cocaína

Efectos adversos [ editar ]

Ver también: Betabloqueante § Efectos adversos

El propranolol debe usarse con precaución en personas con: [28]

  • Diabetes mellitus o hipertiroidismo , ya que los signos y síntomas de hipoglucemia pueden estar enmascarados.
  • Enfermedad de las arterias periféricas y síndrome de Raynaud , que pueden exacerbarse
  • Feocromocitoma , ya que la hipertensión puede agravarse sin tratamiento previo con alfabloqueantes
  • Miastenia gravis , que puede empeorar.
  • Otros fármacos con efectos bradicárdicos

Embarazo y lactancia [ editar ]

El propranolol, al igual que otros betabloqueantes, está clasificado como categoría C de embarazo en los Estados Unidos y categoría C de ADEC en Australia. Los agentes betabloqueantes en general reducen la perfusión de la placenta , lo que puede provocar resultados adversos para el recién nacido , incluidas complicaciones pulmonares o cardíacas , o parto prematuro . El recién nacido puede experimentar efectos adversos adicionales, como niveles bajos de azúcar en sangre y una frecuencia cardíaca más lenta de lo normal . [29]

La mayoría de los bloqueadores β aparecen en la leche de las mujeres lactantes . Sin embargo, el propranolol se une en gran medida a las proteínas del torrente sanguíneo y se distribuye en la leche materna en niveles muy bajos. [30] No se espera que estos niveles bajos representen ningún riesgo para el lactante y la Academia Estadounidense de Pediatría considera que la terapia con propranolol es "generalmente compatible con la lactancia materna". [29] [30] [31] [32]

Sobredosis [ editar ]

En sobredosis, el propranolol se asocia con convulsiones. [33] Puede ocurrir un paro cardíaco en una sobredosis de propranolol debido a arritmias ventriculares repentinas o choque cardiogénico que finalmente puede culminar en una PEA bradicárdica. [34]

Interacciones [ editar ]

Dado que se sabe que los betabloqueantes relajan el músculo cardíaco y contraen el músculo liso, los antagonistas beta-adrenérgicos, incluido el propranolol, tienen un efecto aditivo con otros fármacos que disminuyen la presión arterial o que disminuyen la contractilidad o la conductividad cardíacas. Las interacciones clínicamente significativas ocurren particularmente con: [28]

  • Verapamilo
  • Epinefrina (adrenalina)
  • Agonistas del receptor β 2 -adrenérgico
    • Salbutamol , levosalbutamol , formoterol , salmeterol , clenbuterol , etc.
  • Clonidina
  • Alcaloides del cornezuelo del centeno
  • Isoprenalina (isoproterenol)
  • Medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE)
  • Quinidina
  • Cimetidina
  • Lidocaína
  • Fenobarbital
  • Rifampicina
  • Fluvoxamina (ralentiza significativamente el metabolismo del propranolol, lo que aumenta los niveles sanguíneos de propranolol) [35]

Farmacología [ editar ]

Farmacodinámica [ editar ]

Propranolol [36]
SitioK yo (nM)EspeciesÁrbitro
5-HT 1A55–272Humano[37] [38]
5-HT 1B56–85Rata[39] [40]
5-HT 1D4.070Cerdo[41]
5-HT 2A4.280Humano[42]
5-HT 2B457–513 ( + )
166–316 ( - )		Humano[43]
5-HT 2C61.700 ( + )
5.010 ( - )
736–2.457		Roedor humano
humano
[43]
[43]
[44] [38]
5-HT 3> 10,000Humano[45]
α 1DAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
α 21.297–2.789Rata[46]
β 10.02–2.69Humano[47] [48]
β 20.01–0.61Humano[47] [48]
β 3450Ratón[49]
D 1> 10,000Humano[38]
D 2> 10,000Humano[38]
H 1> 10,000Humano[50]
SERT3.700Rata[51]
NETO5.000 ( IC 50 )Rata[52]
DAT29.000 ( CI 50 )Rata[52]
VDCC> 10,000Rata[53]
Los valores son K i (nM), a menos que se indique lo contrario. Cuanto menor es el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio.

El propranolol se clasifica como un betabloqueante simpaticolítico no cardioselectivo competitivo que atraviesa la barrera hematoencefálica . Es soluble en lípidos y también tiene efectos bloqueadores de los canales de sodio. El propranolol es un antagonista del receptor adrenérgico β no selectivo o un bloqueador beta ; [54] es decir, que bloquea la acción de la epinefrina (adrenalina) y norepinefrina (noradrenalina), tanto en β 1 - y β 2 -adrenérgicos . Tiene poca actividad simpaticomimética intrínseca , pero tiene una fuerte actividad estabilizadora de la membrana.(solo a concentraciones sanguíneas elevadas, por ejemplo, sobredosis ). [55] El propranolol puede atravesar la barrera hematoencefálica y ejercer efectos en el sistema nervioso central además de su actividad periférica. [13]

Además del bloqueo de los receptores adrenérgicos , el propranolol tiene efectos inhibidores muy débiles sobre el transportador de norepinefrina y / o estimula débilmente la liberación de norepinefrina (es decir, la concentración de norepinefrina aumenta en la sinapsis ). [56] [52] Dado que el propranolol bloquea los receptores adrenérgicos β, el aumento de la noradrenalina sináptica solo da como resultado la activación del receptor adrenérgico α, siendo el adrenorreceptor α 1 particularmente importante para los efectos observados en modelos animales . [56] [52] Por lo tanto, se puede considerar como un agonista indirecto débil de los receptores adrenérgicos α 1.además de un potente antagonista de los receptores adrenérgicos β. [56] [52] Además de sus efectos sobre el sistema adrenérgico, existe evidencia que indica que el propranolol puede actuar como un antagonista débil de ciertos receptores de serotonina , a saber, 5-HT 1A , 5-HT 1B y 5-HT. Receptores 2B . [57] [58] [43] Este último puede estar involucrado en la efectividad del propranolol en el tratamiento de la migraña en dosis altas. [43]

Ambos enantiómeros del propranolol tienen un efecto anestésico local (tópico), que normalmente está mediado por el bloqueo de los canales de sodio activados por voltaje . Los estudios han demostrado la capacidad del propranolol para bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje cardíacos, neuronales y esqueléticos, lo que explica su conocido efecto estabilizador de la membrana y sus efectos antiarrítmicos y otros efectos sobre el sistema nervioso central. [59] [60] [61]

Mecanismo de acción [ editar ]

El propranolol es un antagonista del receptor beta no selectivo. [54] Compite con los neurotransmisores simpaticomiméticos por unirse a los receptores, lo que inhibe la estimulación simpática del corazón. El bloqueo de la unión de neurotransmisores a los receptores beta 1 en los miocitos cardíacos inhibe la activación de la adenilato ciclasa, que a su vez inhibe la síntesis de AMPc y conduce a una activación reducida de la PKA. Esto da como resultado una menor afluencia de calcio a los miocitos cardíacos a través de los canales de calcio de tipo L activados por voltaje, lo que significa que hay una disminución del efecto simpático en las células cardíacas, lo que resulta en efectos antihipertensivos que incluyen una frecuencia cardíaca reducida y una presión arterial más baja. [62]

Farmacocinética [ editar ]

El propranolol se absorbe rápida y completamente y los niveles plasmáticos máximos se alcanzan alrededor de 1 a 3 horas después de la ingestión. Más del 90% del fármaco se encuentra unido a las proteínas plasmáticas en la sangre. [62] La coadministración con alimentos parece mejorar la biodisponibilidad . [63] A pesar de la absorción completa, el propranolol tiene una biodisponibilidad variable debido al extenso metabolismo de primer paso . Por tanto, la insuficiencia hepática aumenta su biodisponibilidad. El principal metabolito 4-hidroxipropranolol, con una vida media más prolongada (5,2 a 7,5 horas) que el compuesto original (3 a 4 horas), también es farmacológicamente activo. La mayoría de los metabolitos se excretan en la orina. [62]

El propranolol es un fármaco altamente lipofílico que alcanza altas concentraciones en el cerebro. La duración de acción de una dosis oral única es más larga que la vida media y puede ser de hasta 12 horas, si la dosis única es lo suficientemente alta (p. Ej., 80 mg). [64] Las concentraciones plasmáticas efectivas se encuentran entre 10 y 100 mg / l. [ cita requerida ] Los niveles tóxicos están asociados con concentraciones plasmáticas superiores a 2000 mg / l. [ cita requerida ]

Historia [ editar ]

Artículo principal: Descubrimiento y desarrollo de antagonistas de los receptores β-adrenérgicos (betabloqueantes)

El científico británico James W. Black desarrolló el propranolol en la década de 1960. [65] Fue el primer bloqueador beta utilizado eficazmente en el tratamiento de la enfermedad de las arterias coronarias y la hipertensión . [66] En 1988, Black recibió el Premio Nobel de Medicina por este descubrimiento. El propranolol se inspiró en los primeros antagonistas β-adrenérgicos dicloroisoprenalina y pronetalol . La diferencia clave, que se trasladó a prácticamente todos los betabloqueantes posteriores, fue la inclusión de un grupo oximetileno (-O-CH 2 -) entre el arilo y la etanolamina.restos de pronetalol, aumentando en gran medida la potencia del compuesto. Esto aparentemente también eliminó la carcinogenicidad encontrada con pronethalol en modelos animales.

Los betabloqueantes más nuevos y más cardio-selectivos (como bisoprolol , nebivolol , carvedilol o metoprolol ) se utilizan ahora preferentemente en el tratamiento de la hipertensión . [66]

Sociedad y cultura [ editar ]

En un estudio de 1987 realizado por la Conferencia Internacional de Músicos Sinfónicos y de Ópera, se demostró que el 27% de los miembros entrevistados admitieron usar bloqueadores beta como el propranolol para actuaciones musicales. [67] Para alrededor del 10-16% de los artistas intérpretes o ejecutantes, su grado de pánico escénico se considera patológico. [67] [68] El propranolol es utilizado por músicos, actores y oradores públicos por su capacidad para tratar los síntomas de ansiedad activados por el sistema nervioso simpático. [69] También se ha utilizado como una droga para mejorar el rendimiento en deportes donde se requiere alta precisión, incluyendo tiro con arco , tiro , golf [70] y snooker .[70] En los Juegos Olímpicos de Verano de 2008 , elmedallista de plata con pistola de 50 metros y el medallista de bronce con pistola de aire comprimido de 10 metros , Kim Jong-su, dieron positivo por propranolol y fue despojado de sus medallas. [71]

Nombres de marca [ editar ]

El propranolol original se comercializó en 1965, bajo la marca Inderal y fabricado por ICI Pharmaceuticals (ahora AstraZeneca ). El propranolol también se comercializa con las marcas Avlocardyl, Deralin, Dociton, Inderalici, InnoPran XL, Sumial, Anaprilin y Bedranol SR ( Sandoz ). En la India se comercializa con marcas como Ciplar y Ciplar LA by Cipla . El hemangeol, una solución de propranolol de 4,28 mg / ml, está indicado para el tratamiento del hemangioma infantil proliferante. [72]

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

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