Hexosaminidasa ( CE 3.2.1.52 , beta-acetylaminodeoxyhexosidase , N-acetil-beta-D-hexosaminidasa , N-acetil-beta-hexosaminidasa , hexosaminidasa N-acetil , beta-hexosaminidasa , beta-acetylhexosaminidinase , beta-DN-acetilhexosaminidasa , beta- N-acetil-D-hexosaminidasa , beta-N-acetilglucosaminidasa , hexosaminidasa A , N-acetilhexosaminidasa , beta-D-hexosaminidasa ) es una enzima involucrada en la hidrólisis del terminal N-acetil-D-residuos de hexosamina en N-acetil-β-D-hexosaminidas. [1] [2] [3] [4]
β-N-acetilhexosaminidasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 3.2.1.52 | |||||||
No CAS. | 9012-33-3 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Isoenzimas y genes
Isoenzimas lisosomales A, B y S
Las enzimas funcionales de β-hexosaminidasa lisosomal son diméricas en estructura. Se producen tres isoenzimas mediante la combinación de subunidades α y β para formar cualquiera de los tres dímeros activos: [5]
isoenzima hexosaminidasa | composición de subunidades | función |
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A | heterodímero α / β | única isoenzima que puede hidrolizar el gangliósido G M2 in vivo |
B | homodímero β / β | existe en los tejidos pero sin función fisiológica conocida |
S | homodímero α / α | existe en los tejidos pero sin función fisiológica conocida |
Las subunidades α y β están codificadas por genes separados, HEXA y HEXB respectivamente. La beta-hexosaminidasa y la proteína activadora cofactor G M2 catalizan la degradación de los gangliósidos G M2 y otras moléculas que contienen N-acetil hexosaminas terminales. [6] Las mutaciones genéticas en HEXB a menudo resultan en la enfermedad de Sandhoff ; mientras que las mutaciones en HEXA disminuyen la hidrólisis de los gangliósidos G M2 , que es la principal causa de la enfermedad de Tay-Sachs . [7]
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Función
Aunque las subunidades alfa y beta de la hexosaminidasa lisosomal pueden escindir ambos residuos de GalNAc, solo la subunidad alfa es capaz de hidrolizar los gangliósidos G M2 debido a un residuo clave, Arg -424, y una estructura de bucle que se forma a partir de la secuencia de aminoácidos en el subunidad alfa. El bucle en la subunidad alfa, que consiste en Gly -280, Ser -281, Glu -282, y Pro -283 que está ausente en la subunidad beta, sirve como una estructura ideal para la unión del G M2 proteína activadora (G M2 AP), y la arginina es esencial para unir el residuo de ácido N-acetilneuramínico de los gangliósidos G M2 . La proteína activadora G M2 transporta los gangliósidos G M2 y presenta los lípidos a la hexosaminidasa, por lo que una enzima hexosaminidasa funcional es capaz de hidrolizar los gangliósidos G M2 en gangliósidos G M3 al eliminar el residuo N-acetilgalactosamina (GalNAc) de los gangliósidos G M2 . [8]
Mecanismo de acción
Un complejo de Michaelis que consta de un residuo de glutamato , un residuo de GalNAc en el gangliósido G M2 y un residuo de aspartato conduce a la formación de un intermedio de iones de oxazolinio. Un residuo de glutamato (alfa Glu-323 / beta Glu-355) funciona como un ácido al donar su hidrógeno al átomo de oxígeno glucosídico en el residuo de GalNAc. Un residuo de aspartato (alfa Asp-322 / beta Asp-354) posiciona el grupo C2-acetamindo de modo que pueda ser atacado por el nucleófilo (átomo de oxígeno N-acetamido en el carbono 1 del sustrato). El residuo de aspartato estabiliza la carga positiva en el átomo de nitrógeno en el intermedio de iones oxazolinio. Después de la formación del intermedio de iones oxazolinio, el agua ataca el carbono acetal electrofílico. El glutamato actúa como base desprotonando el agua, lo que conduce a la formación del complejo del producto y del gangliósido G M3 . [8]
Mutaciones genéticas que provocan la enfermedad de Tay-Sachs
Existen numerosas mutaciones que conducen a la deficiencia de hexosaminidasa, incluidas deleciones de genes, mutaciones sin sentido y mutaciones sin sentido. La enfermedad de Tay-Sachs ocurre cuando la hexosaminidasa A pierde su capacidad de funcionar. Las personas con enfermedad de Tay-Sachs no pueden eliminar el residuo de GalNAc del gangliósido G M2 y, como resultado, terminan almacenando de 100 a 1000 veces más gangliósidos G M2 en el cerebro que una persona normal. Se han descubierto más de 100 mutaciones diferentes solo en casos infantiles de enfermedad de Tay-Sachs. [9]
La mutación más común, que ocurre en más del 80 por ciento de los pacientes de Tay-Sachs, resulta de una adición de cuatro pares de bases (TATC) en el exón 11 del gen Hex A. Esta inserción conduce a un codón de parada temprano , que causa la deficiencia de Hex A. [10]
Los niños que nacen con Tay-Sachs generalmente mueren entre los dos y los cuatro años de edad por aspiración y neumonía . Tay-Sachs causa degeneración cerebral y ceguera. Los pacientes también experimentan extremidades flácidas y convulsiones. En este momento, no ha habido cura ni tratamiento eficaz para la enfermedad de Tay-Sachs. [9]
NAG-tiazolina, NGT, actúa como un mecanismo inhibidor de la hexosaminidasa A basado en el mecanismo. En pacientes con enfermedad de Tay-Sachs (hexosaminidasa A mal plegada), la NGT actúa como chaperona molecular al unirse en el sitio activo de la hexosaminidasa A que ayuda a crear una hexosaminidasa plegada correctamente A. La conformación dímera estable de la hexosaminidasa A tiene la capacidad de salir del retículo endoplásmico y se dirige al lisosoma donde puede realizar la degradación de los gangliósidos G M2 . [8] Las dos subunidades de la hexosaminidasa A se muestran a continuación:
Isoenzimas citosólicas C y D
La proteína bifuncional NCOAT ( n uclear c ytoplasmic O -GlcNAcase y un cetílico t ransferase) que está codificada por el MGEA5 gen posee tanto hexosaminidasa y la histona acetiltransferasa actividades. [11] NCOAT también se conoce como hexosaminidasa C [12] y tiene distintas especificidades de sustrato en comparación con la hexosaminidasa A lisosomal. [13] Un polimorfismo de un solo nucleótido en el gen O-GlcNAcase humano está relacionado con la diabetes mellitus tipo 2 . [14]
Recientemente se ha identificado un cuarto polipéptido de hexosaminidasa de mamífero que ha sido designado como hexosaminidasa D ( HEXDC ). [15]
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Referencias
- ^ Cabezas JA (agosto de 1989). “Algunos comentarios sobre las referencias tipo de la nomenclatura oficial (IUB) para β- N- acetilglucosaminidasa, β- N- acetilhexosaminidasa y β- N- acetilgalactosaminidasa” . Biochem. J . 261 (3): 1059–60. doi : 10.1042 / bj2611059b . PMC 1138940 . PMID 2529847 .
- ^ Calvo P, Reglero A, Cabezas JA (noviembre de 1978). "Purificación y propiedades de la β- N -acetilhexosaminidasa del molusco Helicella ericetorum Müller" . Biochem. J . 175 (2): 743–50. doi : 10.1042 / bj1750743 . PMC 1186125 . PMID 33660 .
- ^ Frohwein YZ, Gatt S (septiembre de 1967). "Aislamiento de β- N- acetilhexosaminidasa, β- N- acetilglucosaminidasa y β- N- acetilgalactosaminidasa de cerebro de ternera". Bioquímica . 6 (9): 2775–82. doi : 10.1021 / bi00861a018 . PMID 6055190 .
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- ^ Gutternigg M, Rendić D, Voglauer R, Iskratsch T, Wilson IB (abril de 2009). "Las células de mamífero contienen una segunda hexosaminidasa nucleocitoplasmática" . Biochem. J . 419 (1): 83–90. doi : 10.1042 / BJ20081630 . PMC 2850170 . PMID 19040401 .
enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la deficiencia de hexosaminidasa A, enfermedad de Tay-Sachs
- hexosaminidasa A en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- EC 3.2.1.52