Hexosaminidasa

β-N-acetilhexosaminidasa
Hexosaminidasa A (Hex A)
Identificadores
CE no.	3.2.1.52
No CAS.	9012-33-3
Bases de datos
IntEnz	Vista IntEnz
BRENDA	Entrada BRENDA
FÁCIL	NiceZyme vista
KEGG	Entrada KEGG
MetaCyc	camino metabólico
PRIAM	perfil
Estructuras PDB	RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontología de genes	AmiGO / QuickGO
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Hexosaminidasa ( CE 3.2.1.52 , beta-acetylaminodeoxyhexosidase , N-acetil-beta-D-hexosaminidasa , N-acetil-beta-hexosaminidasa , hexosaminidasa N-acetil , beta-hexosaminidasa , beta-acetylhexosaminidinase , beta-DN-acetilhexosaminidasa , beta- N-acetil-D-hexosaminidasa , beta-N-acetilglucosaminidasa , hexosaminidasa A , N-acetilhexosaminidasa , beta-D-hexosaminidasa ) es una enzima involucrada en la hidrólisis del terminal N-acetil-D-residuos de hexosamina en N-acetil-β-D-hexosaminidas. ^{[1] [2] [3] [4]}

Se han propuesto niveles elevados de hexosaminidasa en sangre y / u orina como un biomarcador de recaída en el tratamiento del alcoholismo. ^[5]

Isoenzimas y genes

Isoenzimas lisosomales A, B y S

Las enzimas funcionales de β-hexosaminidasa lisosomal son diméricas en estructura. Se producen tres isoenzimas mediante la combinación de subunidades α y β para formar cualquiera de los tres dímeros activos: ^[6]

isoenzima hexosaminidasa	composición de subunidades	función
A	heterodímero α / β	única isoenzima que puede hidrolizar el gangliósido G M2 in vivo
B	homodímero β / β	existe en los tejidos pero sin función fisiológica conocida
S	homodímero α / α	existe en los tejidos pero sin función fisiológica conocida

Las subunidades α y β están codificadas por genes separados, HEXA y HEXB respectivamente. La beta-hexosaminidasa y la proteína activadora cofactor G _M2 catalizan la degradación de los gangliósidos G _M2 y otras moléculas que contienen N-acetil hexosaminas terminales. ^{[7] Las} mutaciones genéticas en HEXB a menudo resultan en la enfermedad de Sandhoff ; mientras que las mutaciones en HEXA disminuyen la hidrólisis de los gangliósidos G _M2 , que es la principal causa de la enfermedad de Tay-Sachs . ^[8]

subunidad alfa de β-hexosaminidasa Identificadores Símbolo HEXA Gen NCBI 3073 HGNC 4878 OMIM 606869 RefSeq NM_000520 UniProt P06865 Otros datos Número CE 3.2.1.52 Lugar Chr. 15 q24.1 Buscar Estructuras Modelo suizo Dominios InterPro

subunidad beta de β-hexosaminidasa Identificadores Símbolo HEXB Gen NCBI 3074 HGNC 4879 OMIM 606873 RefSeq NM_000521 UniProt P07686 Otros datos Número CE 3.2.1.52 Lugar Chr. 5 q13.3 Buscar Estructuras Modelo suizo Dominios InterPro

Función

Aunque las subunidades alfa y beta de la hexosaminidasa lisosomal pueden escindir ambos residuos de GalNAc, solo la subunidad alfa es capaz de hidrolizar los gangliósidos G _M2 debido a un residuo clave, Arg -424, y una estructura de bucle que se forma a partir de la secuencia de aminoácidos en el subunidad alfa. El bucle en la subunidad alfa, que consiste en Gly -280, Ser -281, Glu -282, y Pro -283 que está ausente en la subunidad beta, sirve como una estructura ideal para la unión del G _M2 proteína activadora (G _M2 AP), y la arginina es esencial para unir el residuo de ácido N-acetilneuramínico de los gangliósidos G _M2 . El G _M2La proteína activadora transporta los gangliósidos G _M2 y presenta los lípidos a la hexosaminidasa, por lo que una enzima hexosaminidasa funcional es capaz de hidrolizar los gangliósidos G _M2 en gangliósidos G _M3 al eliminar el residuo N-acetilgalactosamina (GalNAc) de los gangliósidos G _M2 . ^[9]

Mecanismo de acción

Un complejo de Michaelis que consta de un residuo de glutamato , un residuo de GalNAc en el gangliósido G _M2 y un aspartatoEl residuo conduce a la formación de un intermedio de iones de oxazolinio. Un residuo de glutamato (alfa Glu-323 / beta Glu-355) funciona como un ácido al donar su hidrógeno al átomo de oxígeno glucosídico en el residuo de GalNAc. Un residuo de aspartato (alfa Asp-322 / beta Asp-354) posiciona el grupo C2-acetamindo de modo que pueda ser atacado por el nucleófilo (átomo de oxígeno N-acetamido en el carbono 1 del sustrato). El residuo de aspartato estabiliza la carga positiva en el átomo de nitrógeno en el intermedio de iones oxazolinio. Después de la formación del intermedio de iones oxazolinio, el agua ataca el carbono acetal electrofílico. El glutamato actúa como base desprotonando el agua, lo que conduce a la formación del complejo del producto y del gangliósido G _M3 . ^[9]

El mecanismo de hidrólisis de un gangliósido G _M2 y la eliminación de un residuo de GalNAc para producir gangliósido G _M3 . ^[9]

Mutaciones genéticas que provocan la enfermedad de Tay-Sachs

Existen numerosas mutaciones que conducen a la deficiencia de hexosaminidasa, incluidas deleciones de genes, mutaciones sin sentido y mutaciones sin sentido. La enfermedad de Tay-Sachs ocurre cuando la hexosaminidasa A pierde su capacidad de funcionar. Las personas con enfermedad de Tay-Sachs no pueden eliminar el residuo de GalNAc del gangliósido G _M2 y, como resultado, terminan almacenando de 100 a 1000 veces más gangliósidos G _M2 en el cerebro que una persona normal. Se han descubierto más de 100 mutaciones diferentes solo en casos infantiles de enfermedad de Tay-Sachs. ^[10]

La mutación más común, que ocurre en más del 80 por ciento de los pacientes de Tay-Sachs, resulta de una adición de cuatro pares de bases (TATC) en el exón 11 del gen Hex A. Esta inserción conduce a un codón de parada temprano , que causa la deficiencia de Hex A. ^[11]

Los niños que nacen con Tay-Sachs generalmente mueren entre los dos y los cuatro años de edad por aspiración y neumonía . Tay-Sachs causa degeneración cerebral y ceguera. Los pacientes también experimentan extremidades flácidas y convulsiones. En este momento, no ha habido cura ni tratamiento eficaz para la enfermedad de Tay-Sachs. ^[10]

NAG-tiazolina, NGT, actúa como un mecanismo inhibidor de la hexosaminidasa A basado en el mecanismo. En pacientes con enfermedad de Tay-Sachs (hexosaminidasa A mal plegada), la NGT actúa como un chaperón molecular al unirse en el sitio activo de la hexosaminidasa A que ayuda a crear una hexosaminidasa plegada correctamente A. La conformación dímera estable de la hexosaminidasa A tiene la capacidad de salir del retículo endoplásmico y se dirige al lisosoma donde puede realizar la degradación de los gangliósidos G _M2 . ^[9] Las dos subunidades de la hexosaminidasa A se muestran a continuación:

El sitio activo de la subunidad alfa se muestra unido a NAG-tiazolina (NGT) en beta-hexosaminidasa. PDB : 2GK1 El contorno verde claro que rodea a NGT representa la superficie de Van der Waals de NGT. Los aminoácidos críticos en el sitio activo que son capaces de formar puentes de hidrógeno con NGT incluyen arginina 178 y glutamato 462. ^[9]

El sitio activo de la subunidad beta se muestra unido a NAG-tiazolina (NGT) en beta-hexosaminidasa. PDB : 2GK1 El contorno azul claro que rodea a NGT representa la superficie de Van der Waals de NGT. Los aminoácidos críticos en el sitio activo que son capaces de formar puentes de hidrógeno con NGT incluyen el glutamato 491 y el aspartato 452. ^[9]

Isoenzimas citosólicas C y D

La proteína bifuncional NCOAT ( n uclear c ytoplasmic O -GlcNAcase y un cetílico t ransferase) que está codificada por el MGEA5 gen posee tanto hexosaminidasa y la histona acetiltransferasa actividades. ^[12] NCOAT también se conoce como hexosaminidasa C ^[13] y tiene distintas especificidades de sustrato en comparación con la hexosaminidasa A lisosomal. ^[14] Un polimorfismo de un solo nucleótido en el gen O-GlcNAcase humano está relacionado con la diabetes mellitus tipo 2 . ^[15]

Recientemente se ha identificado un cuarto polipéptido de hexosaminidasa de mamífero que ha sido designado como hexosaminidasa D ( HEXDC ). ^[dieciséis]

hexosaminidasa C Identificadores Símbolo MGEA5 Gen NCBI 10724 HGNC 7056 OMIM 604039 RefSeq NM_012215 UniProt O60502 Otros datos Número CE 3.2.1.52 Lugar Chr. 10 q24.1-24.3 Buscar Estructuras Modelo suizo Dominios InterPro

hexosaminidasa D Identificadores Símbolo HEXDC Alt. simbolos FLJ23825 Gen NCBI 284004 HGNC 26307 RefSeq NM_173620 UniProt Q8IYN4 Otros datos Número CE 3.2.1.52 Lugar Chr. 17 q25.3 Buscar Estructuras Modelo suizo Dominios InterPro

Referencias

1. Cabezas JA (agosto de 1989). “Algunos comentarios sobre las referencias tipo de la nomenclatura oficial (IUB) para β- N- acetilglucosaminidasa, β- N- acetilhexosaminidasa y β- N- acetilgalactosaminidasa” . Biochem. J . 261 (3): 1059–60. doi : 10.1042 / bj2611059b . PMC  1138940 . PMID  2529847 .
2. Calvo P, Reglero A, Cabezas JA (noviembre de 1978). "Purificación y propiedades de la β- N -acetilhexosaminidasa del molusco Helicella ericetorum Müller" . Biochem. J . 175 (2): 743–50. doi : 10.1042 / bj1750743 . PMC 1186125 . PMID 33660 .  
3. Frohwein YZ, Gatt S (septiembre de 1967). "Aislamiento de β- N- acetilhexosaminidasa, β- N- acetilglucosaminidasa y β- N- acetilgalactosaminidasa de cerebro de ternera". Bioquímica . 6 (9): 2775–82. doi : 10.1021 / bi00861a018 . PMID 6055190 . 
4. Li SC, Li YT (octubre de 1970). "Estudios sobre las glicosidasas de la harina de judía. 3. Cristalización y propiedades de la β- N -acetilhexosaminidasa" . J. Biol. Chem . 245 (19): 5153–60. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 62830-3 . PMID 5506280 . 
5. Allen JP, Sillanaukee P, Strid N, Litten RZ (agosto de 2004). "Biomarcadores de consumo excesivo de alcohol" . Instituto Nacional sobre el Abuso del Alcohol y el Alcoholismo . Consultado el 11 de julio de 2021 .
6. Hou Y, Tse R, Mahuran DJ (abril de 1996). "Determinación directa de la especificidad del sustrato del sitio alfa-activo en beta-hexosaminidasa heterodimérica". Bioquímica . 35 (13): 3963–9. doi : 10.1021 / bi9524575 . PMID 8672428 . 
7. Knapp S, Vocadlo D, Gao Z, Kirk B, Lou J, Withers SG (1996). "NAG-tiazolina, un inhibidor de N-acetilbeta-hexosaminidasa que implica la participación de acetamido". Mermelada. Chem. Soc . 118 (28): 6804–6805. doi : 10.1021 / ja960826u .
8. Mark BL, Mahuran DJ, Cherney MM, Zhao D, Knapp S, James MN (abril de 2003). "Estructura cristalina de la β-hexosaminidasa B humana: comprensión de las bases moleculares de la enfermedad de Sandhoff y Tay-Sachs" . J. Mol. Biol . 327 (5): 1093–109. doi : 10.1016 / S0022-2836 (03) 00216-X . PMC 2910754 . PMID 12662933 .  
9. Lemieux MJ, Mark BL, Cherney MM, Withers SG, Mahuran DJ, James MN (junio de 2006). "Estructura cristalográfica de la β-hexosaminidasa A humana: interpretación de mutaciones de Tay-Sachs y pérdida de hidrólisis del gangliósido GM2" . J. Mol. Biol . 359 (4): 913–29. doi : 10.1016 / j.jmb.2006.04.004 . PMC 2910082 . PMID 16698036 .  
10. Ozand PT, Nyhan WL, Barshop BA (2005). "Parte trece trastornos de almacenamiento de lípidos: enfermedad de Tay-Sachs / deficiencia de hexosaminidasa A". Atlas de enfermedades metabólicas . Londres: Hodder Arnold. págs. 539–546. ISBN 0-340-80970-1.
11. Boles DJ, Proia RL (marzo de 1995). "La base molecular de la deficiencia de ARNm de HEXA causada por la mutación más común de la enfermedad de Tay-Sachs" . Soy. J. Hum. Genet . 56 (3): 716–24. PMC 1801160 . PMID 7887427 .  
12. Toleman CA, Paterson AJ, Kudlow JE (febrero de 2006). "La histona acetiltransferasa NCOAT contiene un motivo similar a un dedo de zinc involucrado en el reconocimiento del sustrato" . J. Biol. Chem . 281 (7): 3918-25. doi : 10.1074 / jbc.M510485200 . PMID 16356930 . 
13. Besley GT, Broadhead DM (abril de 1976). "Estudios sobre humanos N-acetil-Beta-d-hexosaminidasa C separados del cerebro neonatal" . Biochem. J . 155 (1): 205–8. doi : 10.1042 / bj1550205 . PMC 1172820 . PMID 945735 .  
14. Gao Y, Wells L, Comer FI, Parker GJ, Hart GW (marzo de 2001). "O-glicosilación dinámica de proteínas nucleares y citosólicas: clonación y caracterización de una beta-N-acetilglucosaminidasa citosólica neutra del cerebro humano" . J. Biol. Chem . 276 (13): 9838–45. doi : 10.1074 / jbc.M010420200 . PMID 11148210 . 
15. Forsythe ME, Love DC, Lazarus BD, Kim EJ, Prinz WA, Ashwell G, Krause MW, Hanover JA (agosto de 2006). "Ortólogo de Caenorhabditis elegans de un locus de susceptibilidad a la diabetes: el knockout de oga-1 (O-GlcNAcase) impacta el ciclo de O-GlcNAc, el metabolismo y el dauer" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 103 (32): 11952–7. Código Bibliográfico : 2006PNAS..10311952F . doi : 10.1073 / pnas.0601931103 . PMC 1567679 . PMID 16882729 .  
16. Gutternigg M, Rendić D, Voglauer R, Iskratsch T, Wilson IB (abril de 2009). "Las células de mamífero contienen una segunda hexosaminidasa nucleocitoplasmática" . Biochem. J . 419 (1): 83–90. doi : 10.1042 / BJ20081630 . PMC 2850170 . PMID 19040401 .  

enlaces externos

• Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la deficiencia de hexosaminidasa A, enfermedad de Tay-Sachs
• hexosaminidasa A en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• EC 3.2.1.52

• Portal de biología