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Higenamina
Higenamine.svg
Nombres
Nombre IUPAC
1 - [(4-hidroxifenil) metil] -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6,7-diol
Otros nombres
norcoclaurina, demetilcoclaurina
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
CHEBI
CHEMBL
ChemSpider
KEGG
Mallahigenamina
UNII
  • EnChI = 1S / C16H17NO3 / c18-12-3-1-10 (2-4-12) 7-14-13-9-16 (20) 15 (19) 8-11 (13) 5-6-17- 14 / h 1-4,8-9,14,17-20H, 5-7H2 controlarY
    Clave: WZRCQWQRFZITDX-UHFFFAOYSA-N controlarY
  • EnChI = 1 / C16H17NO3 / c18-12-3-1-10 (2-4-12) 7-14-13-9-16 (20) 15 (19) 8-11 (13) 5-6-17- 14 / h 1-4,8-9,14,17-20H, 5-7H2
    Clave: WZRCQWQRFZITDX-UHFFFAOYAH
  • Oc1ccc (cc1) CC3c2c (cc (O) c (O) c2) CCN3
Propiedades
C 16 H 17 N O 3
Masa molar271,316  g · mol −1
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referencias de Infobox

Higenamina ( norcoclaurina ) es un compuesto químico que se encuentra en una variedad de plantas que incluyen Nandina domestica (fruta), Aconitum carmichaelii (raíz), Asarum heterotropioides , Galium divaricatum (tallo y vid), Annona squamosa y Nelumbo nucifera (semillas de loto).

La higenamina se encuentra como ingrediente en los suplementos dietéticos deportivos y para bajar de peso que se venden en los EE. UU. [1] La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Ha recibido informes de efectos adversos de los suplementos que contienen higenamina desde 2014, pero los riesgos para la salud de la higenamina siguen siendo poco conocidos. [1]

Legalidad [ editar ]

La higenamina, también conocida como norcoclaurina HCl , es legal para su uso en complementos alimenticios en el Reino Unido , la UE , los Estados Unidos y Canadá . Su uso principal es dentro de complementos alimenticios desarrollados para el control de peso y suplementos deportivos. [1] Las formulaciones tradicionales con higenamina se han utilizado durante miles de años en la medicina china y provienen de una variedad de fuentes que incluyen frutas y orquídeas. No hay estudios que comparen la seguridad de las formulaciones modernas (basadas en higenamina sintética) con las formulaciones tradicionales. Sin embargo, no se agregará al catálogo de 'nuevos alimentos' de la UE, que detalla todos los complementos alimenticios que requieren un certificado de evaluación de seguridad antes de su uso.[2]

Junto con muchos otros agonistas β 2 , la Agencia Mundial Antidopaje prohíbe la higenamina para su uso en deportes. [3] En 2016, el futbolista francés Mamadou Sakho fue suspendido temporalmente por la UEFA después de dar positivo por Higenamine, lo que provocó que el jugador se perdiera la final de la Europa League 2016. La prohibición se levantó después de que el jugador hiciera con éxito la defensa atenuante de que hubo una ausencia de negligencia significativa ya que la sustancia no estaba en la lista de sustancias prohibidas a pesar de que las drogas de la misma categoría ( agonistas β 2 ) estaban prohibidas. [4] [5] [6] [7]

Farmacología [ editar ]

Dado que la higenamina está presente en plantas que tienen un historial de uso en la medicina tradicional , la farmacología de este compuesto ha atraído el interés científico.

En modelos animales, se ha demostrado que la higenamina es un agonista de los receptores adrenérgicos β 2 . [8] [9] [10] [11] [12] Los receptores adrenérgicos, o adrenoceptores, pertenecen a la clase de receptores acoplados a proteína G y son los receptores más prominentes en la membrana adiposa , además de expresarse en el músculo esquelético. tejido. Estos receptores de la membrana adiposa se clasifican como receptores adrenérgicos α o β. Aunque estos adrenoceptores comparten el mismo mensajero, el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), la vía de transducción específica depende del tipo de receptor (α o β). La higenamina ejerce en parte sus acciones mediante la activación de una enzima,adenilato ciclasa , responsable de impulsar las concentraciones celulares del segundo mensajero adrenérgico, cAMP. [13]

En un modelo de roedor, se encontró que la higenamina producía efectos cardiotónicos , de relajación vascular y broncodilatadores . [14] [15] En particular, la higenamina, a través de un mecanismo de receptores beta-adrenérgicos, indujo la relajación en el cuerpo cavernoso de la rata , lo que condujo a una mejor vasodilatación y función eréctil.

En relación con las señales vasodilatadoras mejoradas, se ha demostrado en modelos animales que la higenamina posee actividad antiplaquetaria y antitrombótica a través de una vía dependiente de cAMP, lo que sugiere que la higenamina puede contribuir a una mayor vasodilatación e integridad arterial. [8] [13] [15] [16]

En humanos, la higenamina se ha estudiado como un fármaco en investigación en China para su uso como agente farmacológico para pruebas de esfuerzo cardíaco, así como para el tratamiento de una serie de afecciones cardíacas, incluidas las bradiarritmias. [1] Los ensayos en humanos fueron relativamente pequeños (entre 10 y 120 sujetos) y la higenamina se administró por vía intravenosa, más comúnmente mediante infusiones graduales de 2,5 o 5 mg. [1] La higenamina aumentó constantemente la frecuencia cardíaca, pero tuvo efectos variables sobre la presión arterial. Un pequeño estudio describió el efecto de la higenamina sobre el gasto cardíaco: la higenamina condujo a un aumento de la fracción de eyección en 15 pacientes con enfermedad cardíaca. [1]

Toxicidad [ editar ]

Se desconoce la seguridad de la higenamina administrada por vía oral en humanos. Durante un estudio de toxicidad aguda, se administró oralmente a ratones el compuesto a una dosis de 2 g por kg de peso corporal. Ningún ratón murió durante el estudio. [17] En ensayos en humanos de higenamina intravenosa, los sujetos que recibieron higenamina informaron dificultad para respirar, corazón acelerado, mareos, dolores de cabeza, opresión en el pecho. [1]

Biosíntesis [ editar ]

La (S) -Norcoclaurina / Higenamina está en el centro de la biosíntesis del alcaloide bencilisoquinolina (BIA). A pesar de la gran diversidad de estructuras, todas las biosíntesis de BIA comparten un primer intermedio comprometido común (S) -norcoclaurina. La [18] (S) -norcoclaurina se produce mediante la condensación de dos derivados de tirosina, la dopamina y el 4-hidroxifenilacetaldehído (4-HPAA).

Síntesis de los dos sustratos: dopamina y 4-HPAA

En las plantas, la tirosina se sintetiza a través de la vía Shikimate , durante la cual el último paso implica la descarboxilación y deshidrogenación del arogenado para dar L-tirosina . Para generar dopamina a partir de tirosina, existen dos vías. En una vía, la tirosina sufre una descarboxilación catalizada por la tirosina descarboxilasa (TyrDC) para convertirse en tiramina, que luego es seguida por la oxidación de la polifenol oxidasa (PPO) para generar dopamina. [19] [20] Alternativamente, la tirosina puede oxidarse mediante tirosina hidroxilasa (TH) para formar L-DOPA, que luego es descarboxilada por DOPA descarboxilasa (DDC) para proporcionar dopamina. Además de eso, el otro material de partida, 4-HPAA, se genera mediante una primera transaminación por tirosina transeaminasa (TyrAT) para formar 4-hidroxilfenilpiruvato (4-HPP), y una descarboxilación posterior por 4-HPP descarboxilasa. [20]

Síntesis de (S) -Higenamina por NCS y su mecanismo.

La condensación de dopamina y 4-HPAA para formar (S) -norcoclaurina es catalizada por (S) -norcoclaurina sintasa (NCS). [21] Esta reacción es un tipo de reacción de Pictet-Spengler . En esta reacción, Asp-141 y Glu-110 en el sitio activo de NCS están involucrados en la activación de la amina y el carbonilo respectivamente para facilitar la formación de imina. Luego, la molécula se ciclará como el mecanismo que se muestra a continuación para producir (S) -nococlaurina.

Ver también [ editar ]

  • Papaverina

Referencias [ editar ]

  1. ^ a b c d e f g Cohen, Pieter A .; Travis, John C .; Keizers, Peter HJ; Boyer, Frederick E .; Venhuis, Bastiaan J. (6 de septiembre de 2018). "El estimulante higenamina en la pérdida de peso y suplementos deportivos". Toxicología clínica . 57 (2): 125–130. doi : 10.1080 / 15563650.2018.1497171 . PMID  30188222 . S2CID  52165506 .
  2. ^ "Catálogo de alimentos novedosos" . Seguridad alimentaria . Comisión Europea.
  3. ^ "Sustancias prohibidas en todo momento" . Lista de sustancias y métodos prohibidos . Agencia Mundial Antidopaje. 1 de enero de 2016 . Consultado el 21 de agosto de 2016 .
  4. ^ "Mamadou Sakho: defensor del Liverpool investigado por prueba de drogas fallida" . BBC . 23 de abril de 2016.
  5. ^ "Euro 2016: Mamadou Sakho podría jugar para Francia ya que la UEFA opta por no extender la prohibición" . BBC . 28 de mayo de 2016.
  6. ^ "Mamadou Sakho - decisión de la UEFA plantea preguntas clave" . Eco . 28 de mayo de 2016.
  7. ^ "Mamadou Sakho todavía se perderá la EURO 2016, a pesar de haber sido absuelto de dopaje" . Consigue fútbol francés . 29 de mayo de 2016.
  8. ↑ a b Tsukiyama M, Ueki T, Yasuda Y, Kikuchi H, Akaishi T, Okumura H, Abe K (octubre de 2009). "Relajación traqueal mediada por receptores adrenérgicos beta2 inducida por higenamina de Nandina domestica Thunberg". Planta Medica . 75 (13): 1393–9. doi : 10.1055 / s-0029-1185743 . PMID 19468973 . 
  9. ^ Kashiwada Y, Aoshima A, Ikeshiro Y, Chen YP, Furukawa H, Itoigawa M, Fujioka T, Mihashi K, Cosentino LM, Morris-Natschke SL, Lee KH (enero de 2005). "Alcaloides y flavonoides de bencilisoquinolina anti-VIH de las hojas de Nelumbo nucifera y correlaciones estructura-actividad con alcaloides relacionados". Química bioorgánica y medicinal . 13 (2): 443–8. doi : 10.1016 / j.bmc.2004.10.020 . PMID 15598565 . 
  10. ^ Kimura I, Chui LH, Fujitani K, Kikuchi T, Kimura M (mayo de 1989). "Efectos inotrópicos de (+/-) - higenamina y sus componentes químicamente relacionados, (+) - R-coclaurina y (+) - S-reticulina, contenidos en las medicinas tradicionales sino-japonesas" bushi "y" shin-i " en músculo papilar aislado de cobaya " . Revista japonesa de farmacología . 50 (1): 75–8. doi : 10.1254 / jjp.50.75 . PMID 2724702 . 
  11. ^ Kang YJ, Lee YS, Lee GW, Lee DH, Ryu JC, Yun-Choi HS, Chang KC (octubre de 1999). "La inhibición de la activación del factor nuclear kappaB es responsable de la inhibición de la expresión inducible de óxido nítrico sintasa por higenamina, un componente activo de la raíz de acónito". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 291 (1): 314-20. PMID 10490919 . 
  12. ^ Yun-Choi HS, Pyo MK, Park KM, Chang KC, Lee DH (octubre de 2001). "Efectos antitrombóticos de la higenamina". Planta Medica . 67 (7): 619–22. doi : 10.1055 / s-2001-17361 . PMID 11582538 . 
  13. ↑ a b Kam SC, Do JM, Choi JH, Jeon BT, Roh GS, Chang KC, Hyun JS (2012). "El efecto de relajación y mecanismo de acción de la higenamina en el cuerpo cavernoso de rata" . Revista Internacional de Investigación sobre la Impotencia . 24 (2): 77–83. doi : 10.1038 / ijir.2011.48 . PMID 21956762 . 
  14. ^ Bai G, Yang Y, Shi Q, Liu Z, Zhang Q, Zhu YY (octubre de 2008). "Identificación de higenamina en Radix Aconiti Lateralis Preparata como agonista del receptor adrenérgico beta2" . Acta Pharmacologica Sinica . 29 (10): 1187–94. doi : 10.1111 / j.1745-7254.2008.00859.x . PMID 18817623 . 
  15. ^ a b Pyo MK, Lee DH, Kim DH, Lee JH, Moon JC, Chang KC, Yun-Choi HS (julio de 2008). "Síntesis enantioselectiva de (R) - (+) - y (S) - (-) - higenamina y sus análogos con efectos sobre la agregación plaquetaria y modelo animal experimental de coagulación intravascular diseminada". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 18 (14): 4110–4. doi : 10.1016 / j.bmcl.2008.05.094 . PMID 18556200 . 
  16. ^ Liu W, Sato Y, Hosoda Y, Hirasawa K, Hanai H (noviembre de 2000). "Efectos de la higenamina sobre la regulación del transporte de iones en el colon distal de cobaya" . Revista japonesa de farmacología . 84 (3): 244–51. doi : 10.1254 / jjp.84.244 . PMID 11138724 . 
  17. ^ Lo CF, Chen CM (febrero de 1997). "Toxicidad aguda de la higenamina en ratones". Planta Medica . 63 (1): 95–6. doi : 10.1055 / s-2006-957619 . PMID 9063102 . 
  18. ^ Hagel JM, Facchini PJ (mayo de 2013). "Metabolismo del alcaloide bencilisoquinolina: un siglo de descubrimiento y un mundo feliz" . Fisiología vegetal y celular . 54 (5): 647–72. doi : 10.1093 / pcp / pct020 . PMID 23385146 . 
  19. ^ Soares AR, Marchiosi R, Siqueira-Soares RC, Barbosa de Lima R, Marchiosi R, Dantas dos Santos W, Ferrarese-Filho O (marzo de 2014). "El papel de la L-DOPA en las plantas" . Señalización y comportamiento de la planta . 9 (4): e28275. doi : 10.4161 / psb.28275 . PMC 4091518 . PMID 24598311 .  
  20. ↑ a b Beaudoin GA, Facchini PJ (julio de 2014). "Biosíntesis de alcaloides de bencilisoquinolina en adormidera" . Planta . 240 (1): 19–32. doi : 10.1007 / s00425-014-2056-8 . PMID 24671624 . 
  21. ^ Lichman BR, Sula A, Pesnot T, Hailes HC, Ward JM, Keep NH (octubre de 2017). "Evidencia estructural para el primer mecanismo de la norcoclaurina sintasa de la dopamina" . Bioquímica . 56 (40): 5274–5277. doi : 10.1021 / acs.biochem.7b00769 . PMC 5637010 . PMID 28915025 .