La histona H4 es una de las cinco principales proteínas histonas implicadas en la estructura de la cromatina en las células eucariotas . Con un dominio globular principal y una cola N-terminal larga , H4 está involucrado con la estructura del nucleosoma de la organización de 'perlas en una cuerda'. Las proteínas histonas están altamente modificadas postraduccionalmente. Las modificaciones unidas covalentemente incluyen acetilación y metilación de las colas N-terminales. Estas modificaciones pueden alterar la expresión de genes ubicados en el ADN asociado con su octámero de histonas parentales. [1] [2] La histona H4 es una proteína importante en la estructura y función de la cromatina, donde se cree que sus variantes de secuencia y estados de modificación variable juegan un papel en la regulación dinámica y a largo plazo de los genes.
Histona H4, familia 3 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | H4F3 | |||||
Gen NCBI | 3023 | |||||
HGNC | 4780 | |||||
UniProt | P62805 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 3 q13.13 | |||||
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Genética
Histona H4 está codificada en múltiples genes en diferentes loci, incluyendo: HIST1H4A , HIST1H4B , HIST1H4C , HIST1H4D , HIST1H4E , HIST1H4F , HIST1H4G , HIST1H4H , HIST1H4I , HIST1H4J , HIST1H4K , HIST1H4L , HIST2H4A , HIST2H4B , HIST4H4 .
Evolución
Las proteínas histonas se encuentran entre las proteínas eucariotas más conservadas. Por ejemplo, la secuencia de aminoácidos de la histona H4 de un guisante y una vaca difiere solo en 2 de las 102 posiciones. Esta conservación evolutiva sugiere que las funciones de las proteínas histonas involucran a casi todos sus aminoácidos, por lo que cualquier cambio es perjudicial para la célula. La mayoría de los cambios en las secuencias de histonas son letales; los pocos que no son letales provocan cambios en el patrón de expresión génica, así como otras anomalías. [3]
Estructura
La histona H4 es una proteína de 102 a 135 aminoácidos que comparte un motivo estructural , conocido como pliegue de histona , formado por tres hélices a conectadas por dos bucles. Las proteínas histonas H3 y H4 se unen para formar un dímero H3-H4, dos de estos dímeros H3-H4 se combinan para formar un tetrámero . Este tetrámero se combina además con dos dímeros H2a-H2b para formar el núcleo compacto del octámero de histonas . [3]
Variantes de secuencia
La histona H4 es una de las proteínas de evolución más lenta y no parece haber variantes de secuencia conocidas de la histona H4. Sin embargo, hay genes H4 que se expresan constitutivamente a lo largo del ciclo celular que codifican proteínas que son idénticas en secuencia a la H4 principal. [4] La razón de la falta de variantes de secuencia sigue sin estar clara.
Traducción alternativa
El péptido de crecimiento osteogénico (OGP) es un péptido de 14 aa producido a partir de la traducción alternativa del ARNm de la histona H4, que comparte la secuencia C-terminalALKRQGRTLYGFGG
de la histona H4. La traducción se inicia en el aminoácido 85 del ARNm de la histona H4, lo que da como resultado un péptido de 19 aa (preOGP). Este se convierte en OGP mediante la escisión de 5 residuos amino-terminales. [5] Se encuentra en la circulación humana y de ratas, así como en la regeneración de la médula ósea. En el suero sanguíneo se une a α2M junto con otras dos proteínas de unión que no están claramente identificadas. No se ha identificado un receptor específico, pero se han dilucidado algunas vías de señalización implicadas en su función de regeneración ósea. [6]
Modificaciones postraduccionales
Los organismos eucariotas pueden producir pequeñas cantidades de histonas centrales variantes especializadas que difieren en la secuencia de aminoácidos de las principales. Estas variantes con una variedad de modificaciones covalentes en el N-terminal se pueden agregar a las histonas haciendo posibles diferentes estructuras de cromatina que se requieren para la función del ADN en eucariotas superiores. Las posibles modificaciones incluyen metilación (mono, di o trimetilación) o acetilación en las colas. [3]
Metilación
La metilación de histonas se produce en residuos de aminoácidos de arginina, lisina e histidina. Se ha descubierto mono-, di- o tri-metilación en las histonas H2A, H3 y H4. [7] La metilación de histonas se ha asociado con varias funciones celulares como la transcripción, la replicación del ADN y la respuesta al daño del ADN, incluida la reparación, la formación de heterocromatina y la reprogramación de células somáticas. Entre estas funciones biológicas, la represión y activación transcripcional son las más estudiadas. [7] Los estudios han demostrado que la metilación de H4R3 por PRMT1 (una histona metiltransferasa) parece ser esencial in vivo para el establecimiento o mantenimiento de una amplia gama de modificaciones de cromatina "activas". También la metilación de la histona H4 por PRMT1 fue suficiente para permitir la acetilación posterior en la cola N-terminal. Sin embargo, la acetilación de H4 inhibe su metilación por PRMT1. [8]
Acetilación
Se cree que la acetilación de histonas relaja la heterocromatina condensada ya que la carga negativa de los grupos acetilo puede repeler las cargas de la cadena principal de fosfato del ADN, reduciendo así la afinidad de unión de las histonas por el ADN. Esta hipótesis fue validada por el descubrimiento de la actividad histona acetiltransferasa (HAT) de varios complejos activadores de la transcripción. [7] La acetilación de histonas influye en la estructura de la cromatina de varias formas. Primero, puede proporcionar una etiqueta para la unión de proteínas que contienen áreas que reconocen las colas acetiladas. En segundo lugar, puede bloquear la función de los remodeladores de cromatina. [9] En tercer lugar, neutraliza la carga positiva de las lisinas. [9] La acetilación de la histona H4 en lisina 16 ( H4K16ac ) es especialmente importante para la estructura y función de la cromatina en una variedad de eucariotas y está catalizada por histonas lisina acetiltransferasas específicas (HAT). H4K16 es particularmente interesante porque es el único sitio acetilable de la cola N-terminal de H4 y puede influir en la formación de una estructura compacta de cromatina de orden superior. [9] La hipoacetilación de H4K16 parece causar un retraso en el reclutamiento de las proteínas de reparación del ADN en los sitios de daño del ADN en un modelo de ratón del síndrome de envejecimiento prematuro progeria Hutchinson Gilford . [10] H4K16Ac también tiene funciones en la activación transcripcional y el mantenimiento de la eucromatina . [11]
Lista de modificaciones H4
H4S1p
H4R3me
H4K5ac
H4K8ac
H4K12ac
H4K16ac
H4K16adp
H4K20me
H4S47o-p
H4K91ac
H4K91ub [12]
Ver también
- Código de histona # Histone_H4
Referencias
- ^ Bhasin M, Reinherz EL, Reche PA (2006). "Reconocimiento y clasificación de histonas mediante máquina de vectores de soporte" (PDF) . Revista de Biología Computacional . 13 (1): 102-12. doi : 10.1089 / cmb.2006.13.102 . PMID 16472024 .
- ^ Hartl DL, Freifelder D, Snyder LA (1988). Genética básica . Boston: Jones y Bartlett Publishers. ISBN 978-0-86720-090-4.
- ^ a b c Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2008). Biología molecular de la célula (5ª ed.). ISBN 978-0-8153-4105-5. OCLC 82473851 .
- ^ Kamakaka RT, Biggins S (febrero de 2005). "Variantes de histonas: ¿desviadas?" . Genes y desarrollo . 19 (3): 295–310. doi : 10.1101 / gad.1272805 . PMID 15687254 .
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- ^ "Póster de modificaciones epigenéticas | Abcam" . Consultado el 25 de noviembre de 2019 .
Ver también
- nucleosoma
- histona
- cromatina
- Otras proteínas histonas involucradas en la cromatina:
- H1
- H2A
- H2B
- H3