Histona metiltransferasa
Las histonas metiltransferasas ( HMT ) son enzimas modificadoras de histonas (p. ej., histona-lisina N-metiltransferasas e histona-arginina N-metiltransferasas), que catalizan la transferencia de uno, dos o tres grupos metilo a los residuos de lisina y arginina de las proteínas histonas . La unión de grupos metilo ocurre predominantemente en residuos específicos de lisina o arginina en las histonas H3 y H4. [1] Existen dos tipos principales de histona metiltranferasas, específicas de lisina (que pueden ser dominio SET ( S u (var)3-9, E nhancer of Zeste, T rithorax)que contienen o no contienen dominio SET) y específicos de arginina. [2] [3] [4] En ambos tipos de histona metiltransferasas, la S-adenosil metionina (SAM) sirve como cofactor y grupo donante de metilo. [1] [5] [6] [7]
El ADN genómico de los eucariotas se asocia con histonas para formar cromatina . [8] El nivel de compactación de la cromatina depende en gran medida de la metilación de las histonas y otras modificaciones postraduccionales de las histonas. [9] La metilación de histonas es una modificación epigenética principal de la cromatina [9]que determina la expresión génica, la estabilidad genómica, la maduración de las células madre, el desarrollo del linaje celular, la impronta genética, la metilación del ADN y la mitosis celular. [2]
La clase de histona metiltransferasas específicas de lisina se subdivide en dominios que contienen SET y dominios que no contienen SET. Como lo indican sus apodos, estos difieren en la presencia de un dominio SET, que es un tipo de dominio proteico.
Las estructuras implicadas en la actividad de la metiltransferasa son el dominio SET (compuesto por aproximadamente 130 aminoácidos), los dominios pre-SET y post-SET. Los dominios pre-SET y post-SET flanquean el dominio SET a ambos lados. La región pre-SET contiene residuos de cisteína que forman grupos triangulares de zinc, uniendo fuertemente los átomos de zinc y estabilizando la estructura. El propio dominio SET contiene un núcleo catalítico rico en cadenas β que, a su vez, forman varias regiones de láminas β. A menudo, las cadenas β que se encuentran en el dominio pre-SET formarán láminas β con las cadenas β del dominio SET, lo que lleva a ligeras variaciones en la estructura del dominio SET. Estos pequeños cambios alteran la especificidad del sitio de residuos objetivo para la metilación y permiten que las metiltransferasas del dominio SET se dirijan a muchos residuos diferentes.Esta interacción entre el dominio pre-SET y el núcleo catalítico es fundamental para la función enzimática.[1]
Para que la reacción prosiga, la S-adenosil metionina (SAM) y el residuo de lisina de la cola de histona del sustrato primero deben unirse y orientarse correctamente en el bolsillo catalítico del dominio SET. A continuación, un residuo de tirosina cercano desprotona el grupo ε-amino del residuo de lisina. [10] La cadena de lisina luego realiza un ataque nucleofílico en el grupo metilo en el átomo de azufre de la molécula SAM, transfiriendo el grupo metilo a la cadena lateral de lisina.
En lugar de SET, la histona metiltransferasa que no contiene el dominio SET utiliza la enzima Dot1. A diferencia del dominio SET, que se dirige a la región de la cola de lisina de la histona, Dot1 metila un residuo de lisina en el núcleo globular de la histona y es la única enzima conocida que lo hace. [1] Se encontró un posible homólogo de Dot1 en las arqueas que muestra la capacidad de metilar la proteína similar a las histonas de las arqueas en estudios recientes.
El terminal N de Dot1 contiene el sitio activo. Un bucle que sirve como sitio de unión para SAM une los dominios N-terminal y C-terminal del dominio catalítico Dot1. El C-terminal es importante para la especificidad del sustrato y la unión de Dot1 porque la región lleva una carga positiva, lo que permite una interacción favorable con la columna vertebral del ADN cargada negativamente. [11] Debido a restricciones estructurales, Dot1 solo puede metilar la histona H3.
