Un homeobox es una secuencia de ADN , de alrededor de 180 pares de bases de largo, que se encuentra dentro de genes que están involucrados en la regulación de patrones de desarrollo anatómico ( morfogénesis ) en animales , hongos , plantas y numerosos eucariotas unicelulares. [2] Los genes homeobox codifican productos proteicos de homeodominio que son factores de transcripción que comparten una estructura de pliegues de proteínas característica que se une al ADN para regular la expresión de genes diana. [3] [4] [2]Las proteínas del homeodominio regulan la expresión génica y la diferenciación celular durante el desarrollo embrionario temprano, por lo que las mutaciones en los genes del homeodominio pueden causar trastornos del desarrollo. [5]
Homeodominio | ||||||||||
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Identificadores | ||||||||||
Símbolo | Homeodominio | |||||||||
Pfam | PF00046 | |||||||||
Clan pfam | CL0123 | |||||||||
InterPro | IPR001356 | |||||||||
INTELIGENTE | SM00389 | |||||||||
PROSITE | PDOC00027 | |||||||||
SCOP2 | 1ahd / SCOPe / SUPFAM | |||||||||
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Homeosis es un término acuñado por William Bateson para describir la sustitución pura y simple de una parte del cuerpo discreto con otra parte del cuerpo, por ejemplo, Antennapedia -Reemplazo de la antena en la cabeza de una mosca de la fruta con las piernas. [6] El prefijo "homeo-" en las palabras "homeobox" y "homeodomain" proviene de este fenotipo mutacional , que se observa cuando algunos de estos genes mutan en animales . El dominio homeobox se identificó por primera vez en varias proteínas homeóticas y de segmentación de Drosophila , pero ahora se sabe que está bien conservado en muchos otros animales, incluidos los vertebrados . [3] [7] [8]
Descubrimiento
La existencia de genes homeobox se descubrió por primera vez en Drosophila al aislar el gen responsable de una transformación homeótica en la que las piernas crecen desde la cabeza en lugar de las antenas esperadas. Walter Gehring identificó un gen llamado antennapedia que causó este fenotipo homeótico. [9] El análisis de la antennapedia reveló que este gen contenía una secuencia de 180 pares de bases que codificaba un dominio de unión al ADN, que William McGinnis denominó "homeobox". [10] La existencia de adicionales Drosophila los genes que contienen el antenapedia secuencia homeobox se informó de forma independiente por Ernst Hafen, Michael Levine , William McGinnis , y Walter Jakob Gehring de la Universidad de Basilea en Suiza y Mateo P. Scott y Amy Weiner de la Universidad de Indiana en Bloomington en 1984. [11] [12] El aislamiento de genes homólogos por Edward de Robertis y William McGinnis reveló que numerosos genes de una variedad de especies contenían el homeobox. [13] [14] Los estudios filogenéticos posteriores que detallan la relación evolutiva entre los genes que contienen homeobox demostraron que estos genes están presentes en todos los animales bilaterianos .
Estructura del Homeodominio
El pliegue característico de la proteína del homeodominio consiste en un dominio de 60 aminoácidos de longitud compuesto por tres hélices alfa. A continuación se muestra el homeodominio consenso (~ 60 cadenas de aminoácidos): [15]
Hélice 1 Hélice 2 Hélice 3/4 ______________ __________ _________________RRRKRTAYTRYQLLELEKEFHFNRYLTRRRRIELAHSLNLTERHIKIWFQNRRMKWKKEN.... | .... | .... | .... | .... | .... | .... | .... | .... | .... | .... | .... | 10 20 30 40 50 60
La hélice 2 y la hélice 3 forman una estructura llamada hélice-vuelta-hélice (HTH), donde las dos hélices alfa están conectadas por una región de bucle corto. Las dos hélices N-terminales del homeodominio son antiparalelas y la hélice C-terminal más larga es aproximadamente perpendicular a los ejes establecidos por las dos primeras. Es esta tercera hélice la que interactúa directamente con el ADN a través de una serie de enlaces de hidrógeno e interacciones hidrófobas, así como interacciones indirectas a través de moléculas de agua, que ocurren entre cadenas laterales específicas y las bases expuestas dentro del surco principal del ADN. [7]
Las proteínas del homeodominio se encuentran en eucariotas . [2] A través del motivo HTH, comparten una similitud de secuencia limitada y una similitud estructural con los factores de transcripción procariotas, [16] como las proteínas del fago lambda que alteran la expresión de genes en procariotas . El motivo HTH muestra cierta similitud de secuencia pero una estructura similar en una amplia gama de proteínas de unión al ADN (por ejemplo, proteínas cro y represoras , proteínas homeodominio, etc.). Una de las principales diferencias entre los motivos HTH en estas diferentes proteínas surge del requerimiento estereoquímico de glicina a su vez, que es necesario para evitar la interferencia estérica del carbono beta con la cadena principal: para las proteínas cro y represoras, la glicina parece ser obligatoria. , mientras que para muchas de las proteínas homeóticas y otras que se unen al ADN, el requisito es relajado.
Especificidad de secuencia
Los homeodominios se pueden unir tanto específica como inespecíficamente al ADN-B con la hélice de reconocimiento C-terminal alineándose en el surco principal del ADN y la "cola" del péptido no estructurado en el extremo N-terminal alineándose en el surco menor. La hélice de reconocimiento y los bucles entre hélices son ricos en residuos de arginina y lisina , que forman enlaces de hidrógeno con la columna vertebral del ADN. Los residuos hidrófobos conservados en el centro de la hélice de reconocimiento ayudan a estabilizar el empaque de la hélice. Las proteínas del homeodominio muestran una preferencia por la secuencia de ADN 5'-TAAT-3 '; La unión independiente de la secuencia se produce con una afinidad significativamente menor. La especificidad de una única proteína homeodominio no suele ser suficiente para reconocer promotores de genes diana específicos, lo que hace que la unión del cofactor sea un mecanismo importante para controlar la especificidad de la secuencia de unión y la expresión del gen diana. Para lograr una mayor especificidad de la diana, las proteínas del homeodominio forman complejos con otros factores de transcripción para reconocer la región promotora de un gen diana específico.
Función biológica
Las proteínas del homeodominio funcionan como factores de transcripción debido a las propiedades de unión al ADN del motivo HTH conservado. Las proteínas del homeodominio se consideran genes de control maestro, lo que significa que una sola proteína puede regular la expresión de muchos genes diana. Las proteínas del homeodominio dirigen la formación de los ejes y estructuras corporales durante el desarrollo embrionario temprano . [17] Muchas proteínas de homeodominio inducen la diferenciación celular al iniciar las cascadas de genes corregulados necesarios para producir tejidos y órganos individuales . Otras proteínas de la familia, como NANOG , participan en el mantenimiento de la pluripotencia y la prevención de la diferenciación celular.
Regulación
Los genes Hox y sus microARN asociados son reguladores maestros del desarrollo altamente conservados con un estrecho control espacio-temporal específico de tejido. Se sabe que estos genes están desregulados en varios cánceres y, a menudo, están controlados por la metilación del ADN. [18] [19] La regulación de los genes Hox es muy compleja e implica interacciones recíprocas, en su mayoría inhibitorias. Se sabe que Drosophila usa los complejos polycomb y trithorax para mantener la expresión de los genes Hox después de la regulación a la baja de los genes de la regla del par y la brecha que se produce durante el desarrollo larvario. Las proteínas del grupo Polycomb pueden silenciar los genes HOX mediante la modulación de la estructura de la cromatina . [20]
Mutaciones
Las mutaciones en los genes homeobox pueden producir cambios fenotípicos fácilmente visibles en la identidad del segmento corporal, como los fenotipos mutantes de Antennapedia y Bithorax en Drosophila . La duplicación de genes homeobox puede producir nuevos segmentos corporales, y es probable que tales duplicaciones hayan sido importantes en la evolución de los animales segmentados.
Evolución
La propia homeobox puede haber evolucionado a partir de un dominio transmembrana que no se une al ADN en el extremo C-terminal de la enzima MraY. Esto se basa en datos metagenómicos adquiridos del arqueón de transición, Lokiarchaeum , que se considera el procariota más cercano al antepasado de todos los eucariotas. [21] [ fuente no confiable? ]
El análisis filogenético de las secuencias del gen homeobox y las estructuras de las proteínas del homeodominio sugiere que el último ancestro común de plantas, hongos y animales tenía al menos dos genes homeobox. [22] La evidencia molecular muestra que un número limitado de genes Hox ha existido en Cnidaria desde antes de los primeros Bilatera verdaderos , lo que hace que estos genes sean prepaleozoicos . [23] Se acepta que los tres grupos principales de animales de clase ANTP, Hox, ParaHox y NK (MetaHox), son el resultado de duplicaciones segmentarias. Una primera duplicación creó MetaHox y ProtoHox, el último de los cuales luego se duplicó en Hox y ParaHox. Los grupos en sí fueron creados por duplicaciones en tándem de un único gen homeobox de clase ANTP. [24] La duplicación de genes seguida de neofuncionalización es responsable de los muchos genes homeobox que se encuentran en los eucariotas. [25] [26] La comparación de genes homeobox y grupos de genes se ha utilizado para comprender la evolución de la estructura del genoma y la morfología corporal en los metazoos. [27]
Tipos de genes homeobox
Genes hox
Los genes Hox son el subconjunto más conocido de genes homeobox. Son genes metazoarios esenciales que determinan la identidad de las regiones embrionarias a lo largo del eje anteroposterior. [28] El primer gen Hox de vertebrados fue aislado en Xenopus por Edward De Robertis y sus colegas en 1984. [29] El interés principal en este conjunto de genes proviene de su comportamiento y disposición únicos en el genoma. Los genes Hox se encuentran típicamente en un grupo organizado. El orden lineal de los genes Hox dentro de un grupo se correlaciona directamente con el orden en que se expresan tanto en el tiempo como en el espacio durante el desarrollo. Este fenómeno se llama colinealidad.
Las mutaciones en estos genes homeóticos provocan el desplazamiento de segmentos corporales durante el desarrollo embrionario. A esto se le llama ectopia . Por ejemplo, cuando se pierde un gen, el segmento se convierte en uno más anterior, mientras que una mutación que conduce a una ganancia de función hace que un segmento se convierta en uno más posterior. Ejemplos famosos son Antennapedia y bithorax en Drosophila , que pueden provocar el desarrollo de patas en lugar de antenas y el desarrollo de un tórax duplicado, respectivamente. [30]
En los vertebrados, los cuatro grupos de parálogos son parcialmente redundantes en función, pero también han adquirido varias funciones derivadas. Por ejemplo, HoxA y HoxD especifican la identidad del segmento a lo largo del eje de la extremidad . [31] [32] Se ha implicado a miembros específicos de la familia Hox en la remodelación vascular, la angiogénesis y la enfermedad al orquestar cambios en la degradación de la matriz, las integrinas y los componentes de la MEC. [33] HoxA5 está implicado en la aterosclerosis. [34] [35] HoxD3 y HoxB3 son genes angiogénicos proinvasores que regulan positivamente las integrinas b3 y a5 y Efna1 en las CE, respectivamente. [36] [37] [38] [39] HoxA3 induce la migración de células endoteliales (CE) mediante la regulación positiva de MMP14 y uPAR. Por el contrario, HoxD10 y HoxA5 tienen el efecto opuesto de suprimir la migración de EC y la angiogénesis, y estabilizar las uniones adherentes regulando al alza TIMP1 / regulando a la baja uPAR y MMP14, y regulando al alza Tsp2 / regulando a la baja VEGFR2, Efna1, Hif1alpha y COX-2, respectivamente. [40] [41] HoxA5 también regula al alza el supresor de tumores p53 y Akt1 mediante la regulación a la baja de PTEN. [42] Se ha demostrado que la supresión de HoxA5 atenúa el crecimiento del hemangioma . [43] HoxA5 tiene efectos de gran alcance sobre la expresión génica, lo que hace que ~ 300 genes se regulen al alza tras su inducción en líneas celulares de cáncer de mama. [43] La sobreexpresión del dominio de transducción de la proteína HoxA5 previene la inflamación demostrada por la inhibición de la unión de monocitos inducible por TNFalfa a las HUVEC. [44] [45]
Genes LIM
Los genes LIM (nombrados por las letras iniciales de los nombres de tres proteínas donde se identificó por primera vez el dominio característico) codifican dos dominios LIM ricos en histidina y cisteína de 60 aminoácidos y un homeodominio. Los dominios LIM funcionan en interacciones proteína-proteína y pueden unirse a moléculas de zinc. Las proteínas del dominio LIM se encuentran tanto en el citosol como en el núcleo. Funcionan en la remodelación del citoesqueleto, en los sitios de adhesión focal, como andamios para los complejos de proteínas y como factores de transcripción. [46]
Genes de pax
La mayoría de los genes Pax contienen un homeobox y un dominio emparejado que también se une al ADN para aumentar la especificidad de unión, aunque algunos genes Pax han perdido toda o parte de la secuencia del homeobox. [47] Los genes Pax funcionan en la segmentación embrionaria , el desarrollo del sistema nervioso , la generación de los campos oculares frontales , el desarrollo esquelético y la formación de estructuras faciales. Pax 6 es un regulador maestro del desarrollo ocular, por lo que el gen es necesario para el desarrollo de la vesícula óptica y las estructuras oculares posteriores. [48]
Genes de POU
Las proteínas que contienen una región POU consisten en un homeodominio y un dominio POU estructuralmente homólogo separado que contiene dos motivos hélice-vuelta-hélice y también se une al ADN. Los dos dominios están unidos por un bucle flexible que es lo suficientemente largo para estirarse alrededor de la hélice de ADN, lo que permite que los dos dominios se unan en lados opuestos del ADN diana, cubriendo colectivamente un segmento de ocho bases con secuencia de consenso 5'-ATGCAAAT-3 '. Los dominios individuales de las proteínas POU se unen al ADN solo débilmente, pero tienen una fuerte afinidad específica de secuencia cuando se unen. El propio dominio POU tiene una similitud estructural significativa con represores expresados en bacteriófagos , particularmente fagos lambda .
Genes de homeobox de plantas
Al igual que en los animales, los genes homeobox de plantas codifican el homeodominio típico de unión al ADN de 60 aminoácidos de longitud o en el caso de los genes homeobox TALE (extensión del bucle de tres aminoácidos) para un homeodominio atípico que consta de 63 aminoácidos. De acuerdo con su estructura conservada de intrón-exón y arquitecturas de codominio únicas, se han agrupado en 14 clases distintas: HD-ZIP I a IV, BEL, KNOX, PLINC, WOX, PHD, DDT, NDX, LD, SAWADEE y PINTOX. [25] La conservación de los codominios sugiere una ascendencia eucariota común para las proteínas del homeodominio TALE [49] y no TALE. [50]
Genes homeobox humanos
Los genes Hox en humanos están organizados en cuatro grupos cromosómicos:
nombre | cromosoma | gene |
HOXA (oa veces HOX1) - HOXA @ | cromosoma 7 | HOXA1 , HOXA2 , HOXA3 , HOXA4 , HOXA5 , HOXA6 , HOXA7 , HOXA9 , HOXA10 , HOXA11 , HOXA13 |
HOXB - HOXB @ | cromosoma 17 | HOXB1 , HOXB2 , HOXB3 , HOXB4 , HOXB5 , HOXB6 , HOXB7 , HOXB8 , HOXB9 , HOXB13 |
HOXC - HOXC @ | cromosoma 12 | HOXC4 , HOXC5 , HOXC6 , HOXC8 , HOXC9 , HOXC10 , HOXC11 , HOXC12 , HOXC13 |
HOXD - HOXD @ | cromosoma 2 | HOXD1 , HOXD3 , HOXD4 , HOXD8 , HOXD9 , HOXD10 , HOXD11 , HOXD12 , HOXD13 |
Los genes ParaHox se encuentran de forma análoga en cuatro áreas. Incluyen CDX1 , CDX2 , CDX4 ; GSX1 , GSX2 ; y PDX1 . Otros genes considerados similares a Hox incluyen EVX1 , EVX2 ; GBX1 , GBX2 ; MEOX1 , MEOX2 ; y MNX1 . Los genes similares a NK (NKL), algunos de los cuales se consideran "MetaHox", se agrupan con genes similares a Hox en un gran grupo similar a ANTP. [51] [52]
Los seres humanos tienen una familia de "homeobox menos distal" : DLX1 , DLX2 , DLX3 , DLX4 , DLX5 y DLX6 . Los genes dlx están implicados en el desarrollo del sistema nervioso y de las extremidades. [53] Se consideran un subconjunto de genes similares a NK. [51]
Los genes homeobox de TALE humano (Extensión de bucle de tres aminoácidos) para un homeodominio "atípico" constan de 63 en lugar de 60 aminoácidos: IRX1 , IRX2 , IRX3 , IRX4 , IRX5 , IRX6 ; MEIS1 , MEIS2 , MEIS3 ; MKX ; PBX1 , PBX2 , PBX3 , PBX4 ; PKNOX1 , PKNOX2 ; TGIF1 , TGIF2 , TGIF2LX , TGIF2LY . [51]
Además, los seres humanos tienen los siguientes genes y proteínas de homeobox: [51]
- Clase LIM: ISL1 , ISL2 ; LHX1 , LHX2 , LHX3 , LHX4 , LHX5 , LHX6 , LHX8 , LHX9 ; [a] LMX1A , LMX1B
- Clase POU: HDX ; POU1F1 ; POU2F1 ; POU2F2 ; POU2F3 ; POU3F1 ; POU3F2 ; POU3F3 ; POU3F4 ; POU4F1 ; POU4F2 ; POU4F3 ; POU5F1 ; POU5F1P1 ; POU5F1P4 ; POU5F2 ; POU6F1 ; y POU6F2
- Clase CERS: LASS2 , LASS3 , LASS4 , LASS5 , LASS6 ;
- Clase HNF: HMBOX1 ; HNF1A , HNF1B ;
- Clase SINE: SIX1 , SIX2 , SIX3 , SIX4 , SIX5 , SIX6 [b]
- Clase CUT: ONECUT1 , ONECUT2 , ONECUT3 ; CUX1 , CUX2 ; SATB1 , SATB2 ;
- Clase ZF: ADNP , ADNP2 ; TSHZ1 , TSHZ2 , TSHZ3 ; ZEB1 , ZEB2 ; ZFHX2 , ZFHX3 , ZFHX4 ; ZHX1 , HOMEZ ;
- Clase PRD: ALX1 (CART1), ALX3 , ALX4 ; ARGFX ; ARX ; DMBX1 ; DPRX ; DRGX ; DUXA , DUXB , DUX ( 1 , 2 , 3 , 4 , 4c , 5 ); [c] ESX1 ; GSC , GSC2 ; HESX1 ; HOPX ; ISX ; LEUTX ; MIXL1 ; NOBOX ; OTP ; OTX1 , OTX2 , CRX ; PAX2 , PAX3 , PAX4 , PAX5 , PAX6 , PAX7 , PAX8 ; [d] PHOX2A , PHOX2B ; PITX1 , PITX2 , PITX3 ; PROP1 ; PRRX1 , PRRX2 ; RAX , RAX2 ; RHOXF1 , RHOXF2 / 2B ; SEBOX ; SHOX , SHOX2 ; TPRX1 ; UNCX ; VSX1 , VSX2
- Clase NKL: BARHL1 , BARHL2 ; BARX1 , BARX2 ; BSX ; DBX1 , DBX2 ; EMX1 , EMX2 ; EN1 , EN2 ; HHEX ; HLX1 ; LBX1 , LBX2 ; MSX1 , MSX2 ; NANOG ; NOTO ; TLX1 , TLX2 , TLX3 ; TSHZ1 , TSHZ2 , TSHZ3 ; VAX1 , VAX2 , VENTX ;
- Nkx: NKX2-1 , NKX2-4 ; NKX2-2 , NKX2-8 ; NKX3-1 , NKX3-2 ; NKX2-3 , NKX2-5 , NKX2-6 ; [e] HMX1 , HMX2 , HMX3 ; [f] NKX6-1 ; NKX6-2 ; NKX6-3 ;
- ^ Agrupados como Lmx 1/5, 2/9, 3/4 y 6/8.
- ^ Agrupados como seis 1/2, 3/6 y 4/5.
- ^ Cuestionable, por [51]
- ^ Los genes de Pax . Agrupados como Pax2 / 5/8, Pax3 / 7 y Pax4 / 6.
- ^ Nk4.
- ^ Nk5.
Ver también
- Biología evolutiva del desarrollo
- Plan de cuerpo
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Otras lecturas
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- Ogishima S, Tanaka H (enero de 2007). "Eslabón perdido en la evolución de los clústeres Hox". Gene . 387 (1–2): 21–30. doi : 10.1016 / j.gene.2006.08.011 . PMID 17098381 .
enlaces externos
- The Homeodomain Resource (Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, Institutos Nacionales de Salud)
- HomeoDB: una base de datos de diversidad de genes homeobox. Zhong YF, Butts T, Holland PWH, desde 2008.
- Motivo lineal eucariota clase de motivo de recurso LIG_HOMEOBOX
- Homeobox en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .