Metilación
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En las ciencias químicas, la metilación denota la adición de un grupo metilo sobre un sustrato o la sustitución de un átomo (o grupo) por un grupo metilo. La metilación es una forma de alquilación , en la que un grupo metilo reemplaza a un átomo de hidrógeno . Estos términos se utilizan comúnmente en química , bioquímica , ciencias del suelo y ciencias biológicas .

En los sistemas biológicos , la metilación es catalizada por enzimas ; dicha metilación puede estar implicada en la modificación de metales pesados , la regulación de la expresión génica , la regulación de la función de las proteínas y el procesamiento del ARN . La metilación in vitro de muestras de tejido es también un método para reducir ciertos artefactos de tinción histológica . La contraparte de la metilación se llama desmetilación .

En biologia

En los sistemas biológicos, la metilación se realiza mediante enzimas. La metilación puede modificar los metales pesados, regular la expresión génica, el procesamiento del ARN y la función de las proteínas. Se ha reconocido como un proceso clave subyacente a la epigenética .

Metanogénesis

La metanogénesis , el proceso que genera metano a partir de CO 2 , implica una serie de reacciones de metilación. Estas reacciones son efectuadas por un conjunto de enzimas albergadas por una familia de microbios anaeróbicos. [1]

Ciclo de metanogénesis, mostrando intermedios.

En la metanogénesis inversa, el metano actúa como agente metilante. [ cita requerida ]

O-metiltransferasas

Una amplia variedad de fenoles se someten a O-metilación para dar derivados de anisol . Este proceso, catalizado por enzimas como la cafeoil-CoA O-metiltransferasa , es una reacción clave en la biosíntesis de lignol , precursores de la lignina , un componente estructural importante de las plantas.

Las plantas producen flavonoides e isoflavonas con metilaciones en grupos hidroxilo, es decir, enlaces metoxi . Esta 5-O-metilación afecta la solubilidad en agua de los flavonoides. Los ejemplos son 5-O-metilgenisteína , 5-O-metilmiricetina o 5-O-metilquercetina , también conocida como azaleatina.

Proteínas

Junto con la ubiquitina y la fosforilación, la metilación es un proceso bioquímico importante para modificar la función de las proteínas. Las metilaciones de proteínas más frecuentes producen histonas específicas a partir de arginina y lisina. De lo contrario, la histidina, el glutamato, la asparagina y la cisteína son susceptibles de metilación. Algunos de estos productos incluyen S -metilcisteína , dos isómeros de N -metilhistidina y dos isómeros de N -metilarginina. [2]

Metionina sintasa

La reacción de metilación catalizada por la metionina sintasa .

La metionina sintasa regenera la metionina (Met) a partir de la homocisteína (Hcy). La reacción general transforma el 5-metiltetrahidrofolato (N 5 -MeTHF) en tetrahidrofolato (THF) mientras se transfiere un grupo metilo a Hcy para formar Met. Las metionina sintasas pueden ser dependientes de cobalamina e independientes de cobalamina: las plantas tienen ambas, los animales dependen de la forma dependiente de metilcobalamina.

En las formas de la enzima dependientes de metilcobalamina, la reacción procede de dos pasos en una reacción de ping-pong. La enzima se ceba inicialmente a un estado reactivo mediante la transferencia de un grupo metilo de N 5 -MeTHF a Co (I) en cobalamina unida a enzima (Cob), formando metil-cobalamina (Me-Cob) que ahora contiene Me-Co (III) y activación de la enzima. Luego, un Hcy que se ha coordinado con un zinc unido a una enzima para formar un tiolato reactivo reacciona con el Me-Cob. El grupo metilo activado se transfiere de Me-Cob al tiolato de Hcy, que regenera Co (I) en Cob, y la enzima libera Met. [3]

Metales pesados: arsénico, mercurio, cadmio

La biometilación es la vía para convertir algunos elementos pesados ​​en derivados más móviles o más letales que pueden entrar en la cadena alimentaria . La biometilación de los compuestos de arsénico comienza con la formación de metanearsonatos . Por tanto, los compuestos de arsénico inorgánico trivalente se metilan para dar metanearsonato. S-adenosilmetionina es el donante de metilo. Los metanearsonatos son los precursores de los dimetilarsonatos, nuevamente por el ciclo de reducción (a ácido metilarsonoso) seguido de una segunda metilación. [4] Vías relacionadas se aplican a la biosíntesis de metilmercurio .

Metilación epigenética

Metilación de ADN / ARN

La metilación del ADN en vertebrados ocurre típicamente en sitios CpG ( sitios de citosina-fosfato-guanina, es decir, donde una citosina es seguida directamente por una guanina en la secuencia de ADN). Esta metilación da como resultado la conversión de la citosina en 5-metilcitosina . La formación de Me-CpG es catalizada por la enzima ADN metiltransferasa . En los mamíferos, la metilación del ADN es común en las células del cuerpo, [5] y la metilación de los sitios CpG parece ser la predeterminada. [6] [7] El ADN humano tiene alrededor del 80 al 90% de los sitios CpG metilados, pero hay ciertas áreas, conocidas como islas CpG, que son ricos en CG (alto contenido de citosina y guanina, compuesto por aproximadamente un 65% de residuos de CG ), en los que ninguno está metilado. Estos están asociados con los promotores del 56% de los genes de mamíferos, incluidos todos los genes expresados ​​de forma ubicua . Del uno al dos por ciento del genoma humano son agrupaciones de CpG y existe una relación inversa entre la metilación de CpG y la actividad transcripcional. La metilación que contribuye a la herencia epigenética puede ocurrir mediante la metilación del ADN o la metilación de proteínas. Metilaciones inadecuadas de genes humanos pueden conducir al desarrollo de enfermedades, [8] [9] incluido el cáncer. [10] [11] De manera similar, la metilación del ARN ocurre en diferentes especies de ARN a saber. ARNt ,rRNA , mRNA , tmRNA , snRNA , snoRNA , miRNA y RNA viral. Se emplean diferentes estrategias catalíticas para la metilación del ARN mediante una variedad de ARN-metiltransferasas. Se cree que la metilación del ARN existió antes de la metilación del ADN en las primeras formas de vida que evolucionan en la tierra. [12]

La N6-metiladenosina (m6A) es la modificación de metilación más común y abundante en moléculas de ARN (ARNm) presentes en eucariotas. La 5-metilcitosina (5-mC) también se encuentra comúnmente en varias moléculas de ARN. Datos recientes sugieren fuertemente que la metilación del ARN m6A y 5-mC afecta la regulación de varios procesos biológicos como la estabilidad del ARN y la traducción del ARNm, [13] y que la metilación anormal del ARN contribuye a la etiología de enfermedades humanas. [14]

Metilación de proteínas

La metilación de proteínas tiene lugar típicamente en residuos de aminoácidos de arginina o lisina en la secuencia de proteínas. [15] La arginina se puede metilar una vez (arginina monometilada) o dos, con ambos grupos metilo en un nitrógeno terminal ( dimetilarginina asimétrica ) o uno en ambos nitrógenos (dimetilarginina simétrica), mediante la proteína arginina metiltransferasas (PRMT). La lisina puede metilarse una, dos o tres veces mediante lisina metiltransferasas . La metilación de proteínas se ha estudiado más en las histonas . La transferencia de grupos metilo de S-adenosil metioninaa histonas es catalizada por enzimas conocidas como histonas metiltransferasas . Las histonas que están metiladas en ciertos residuos pueden actuar epigenéticamente para reprimir o activar la expresión génica. [16] [17] La metilación de proteínas es un tipo de modificación postraduccional .

Evolución

El metabolismo del metilo es muy antiguo y se puede encontrar en todos los organismos de la tierra, desde las bacterias hasta los humanos, lo que indica la importancia del metabolismo del metilo para la fisiología. [18] De hecho, la inhibición farmacológica de la metilación global en especies que van desde humanos, ratones, peces, moscas, gusanos redondos, plantas, algas y cianobacterias causa los mismos efectos en sus ritmos biológicos, demostrando roles fisiológicos conservados de metilación durante la evolución. [19]

En Quimica

El término metilación en química orgánica se refiere al proceso de alquilación utilizado para describir el suministro de un grupo CH 3 . [20]

Metilación electrofílica

Las metilaciones se realizan comúnmente usando fuentes de metilo electrofílicas como yodometano , [21] dimetilsulfato , [22] [23] dimetilcarbonato , [24] o cloruro de tetrametilamonio . [25] Los reactivos metilantes menos comunes pero más potentes (y más peligrosos) incluyen triflato de metilo , [26] diazometano , [27] y fluorosulfonato de metilo ( metilo mágico ). Todos estos reactivos reaccionan mediante sustituciones nucleofílicas S N 2 . Por ejemplo, un carboxilatose puede metilar en oxígeno para dar un éster metílico ; una sal de alcóxido RO - también puede metilarse para dar un éter , ROCH 3 ; o se puede metilar un enolato de cetona en carbono para producir una nueva cetona .

La metilación de Purdie es específica para la metilación en oxígeno de carbohidratos utilizando yodometano y óxido de plata . [28]

Metilación de Eschweiler-Clarke

La reacción de Eschweiler-Clarke es un método para la metilación de aminas . [29] Este método evita el riesgo de cuaternización , que se produce cuando las aminas se metilan con haluros de metilo.

Diazometano y trimetilsilildiazometano

Diazometano y el análogo más seguro metilato de ácidos carboxílicos de trimetilsilildiazometano , fenoles e incluso alcoholes:

RCO 2 H + tmsCHN 2 + CH 3 OH → RCO 2 CH 3 + CH 3 Otms + N 2

El método ofrece la ventaja de que los productos secundarios se eliminan fácilmente de la mezcla de productos. [30]

Metilación nucleofílica

La metilación a veces implica el uso de reactivos de metilo nucleofílicos . Los agentes metilantes fuertemente nucleofílicos incluyen metillitio (CH 3 Li) [31] o reactivos de Grignard tales como bromuro de metilmagnesio (CH 3 MgX). [32] Por ejemplo, el CH 3 Li agregará grupos metilo al carbonilo ( C = O ) de las cetonas y el aldehído.

Los agentes metilantes más suaves incluyen tetrametilestaño , dimetilzinc y trimetilaluminio . [33]

Ver también

Temas de biología

  • Secuenciación de bisulfito : el método bioquímico utilizado para determinar la presencia o ausencia de grupos metilo en una secuencia de ADN.
  • Base de datos de metilación de ADN MethDB
  • Termoforesis a microescala : un método biofísico para determinar el estado de metilación del ADN [34]

Temas de química orgánica

  • Alquilación
  • Metoxi
  • Metilenación de titanio-zinc
  • Reactivo de petasis
  • Reactivo Nysted
  • Reacción de Wittig
  • Reactivo de Tebbe

Referencias

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enlaces externos

  • deltaMasses Detección de metilaciones después de la espectrometría de masas
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