Los factores inducibles por hipoxia ( HIF ) son factores de transcripción que responden a la disminución del oxígeno disponible en el entorno celular, o hipoxia . [1] [2]
factor 1 inducible por hipoxia, subunidad alfa | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | HIF1A | |||||
Gen NCBI | 3091 | |||||
HGNC | 4910 | |||||
OMIM | 603348 | |||||
RefSeq | NM_001530 | |||||
UniProt | Q16665 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 14 q21-q24 | |||||
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Translocador nuclear del receptor de hidrocarburo de arilo | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | ARNT | |||||
Alt. simbolos | HIF1B, bHLHe2 | |||||
Gen NCBI | 405 | |||||
HGNC | 700 | |||||
OMIM | 126110 | |||||
RefSeq | NM_001668 | |||||
UniProt | P27540 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 1 q21 | |||||
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proteína de dominio PAS endotelial 1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | EPAS1 | |||||
Alt. simbolos | HIF2A, MOP2, PASD2, HLF | |||||
Gen NCBI | 2034 | |||||
HGNC | 3374 | |||||
OMIM | 603349 | |||||
RefSeq | NM_001430 | |||||
UniProt | Q99814 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 2 p21-p16 | |||||
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Translocador nuclear del receptor de aril-hidrocarburo 2 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | ARNT2 | |||||
Alt. simbolos | HIF2B, KIAA0307, bHLHe1 | |||||
Gen NCBI | 9915 | |||||
HGNC | 16876 | |||||
OMIM | 606036 | |||||
RefSeq | NM_014862 | |||||
UniProt | Q9HBZ2 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 1 de 24 | |||||
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factor 3 inducible por hipoxia, subunidad alfa | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | HIF3A | |||||
Gen NCBI | 64344 | |||||
HGNC | 15825 | |||||
OMIM | 609976 | |||||
RefSeq | NM_152794 | |||||
UniProt | Q9Y2N7 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 19 q13 | |||||
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Descubrimiento
El complejo transcripcional HIF fue descubierto en 1995 por Gregg L. Semenza y el becario postdoctoral Guang Wang. [3] [4] [5] En 2016, William Kaelin Jr. , Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza recibieron el Premio Lasker por su trabajo para dilucidar el papel del HIF-1 en la detección de oxígeno y su papel en la supervivencia condiciones de bajo oxígeno. [6] En 2019, las mismas tres personas recibieron conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su trabajo para dilucidar cómo el HIF detecta y adapta la respuesta celular a la disponibilidad de oxígeno. [7]
Estructura
La mayoría, si no todas, las especies que respiran oxígeno expresan el complejo transcripcional altamente conservado HIF-1, que es un heterodímero compuesto por una subunidad alfa y una beta, siendo esta última un translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arilo expresado constitutivamente (ARNT). [4] [8] HIF-1 pertenece a la subfamilia PER-ARNT-SIM (PAS) de la familia básica de factores de transcripción helix-loop-helix (bHLH). Las subunidades alfa y beta son similares en estructura y ambas contienen los siguientes dominios: [9] [10] [11]
- N-terminal : un dominio bHLH para la unión al ADN
- Región central: dominio Per-ARNT-Sim (PAS), que facilita la heterodimerización
- C-terminal : recluta proteínas correguladoras transcripcionales
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Miembros
Los siguientes son miembros de la familia HIF humana:
Miembro | Gene | Proteína |
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HIF-1α | HIF1A | factor 1 inducible por hipoxia, subunidad alfa |
HIF-1β | ARNT | Translocador nuclear del receptor de hidrocarburo de arilo |
HIF-2α | EPAS1 | proteína de dominio PAS endotelial 1 |
HIF-2β | ARNT2 | Translocador nuclear del receptor de aril-hidrocarburo 2 |
HIF-3α | HIF3A | factor 3 inducible por hipoxia, subunidad alfa |
HIF-3β | ARNT3 | translocador nuclear 3 del receptor de aril-hidrocarburo |
Función
La expresión de HIF1α en células madre hematopoyéticas explica la naturaleza inactiva de las células madre [14] por mantenerse metabólicamente a un ritmo bajo para preservar la potencia de las células madre durante largos períodos en el ciclo de vida de un organismo.
La cascada de señalización de HIF media los efectos de la hipoxia, el estado de baja concentración de oxígeno, en la célula. La hipoxia a menudo impide que las células se diferencien . Sin embargo, la hipoxia promueve la formación de vasos sanguíneos y es importante para la formación de un sistema vascular en embriones y tumores. La hipoxia en las heridas también promueve la migración de queratinocitos y la restauración del epitelio . [15] Por tanto, no es sorprendente que la modulación de HIF-1 se haya identificado como un paradigma de tratamiento prometedor en la cicatrización de heridas. [dieciséis]
En general, los HIF son vitales para el desarrollo. En los mamíferos, la deleción de los genes HIF-1 da como resultado la muerte perinatal. [17] Se ha demostrado que el HIF-1 es vital para la supervivencia de los condrocitos , lo que permite que las células se adapten a las condiciones de bajo oxígeno dentro de las placas de crecimiento de los huesos . HIF juega un papel central en la regulación del metabolismo humano. [18]
Mecanismo
Las subunidades alfa de HIF se hidroxilan en los residuos de prolina conservados por las prolilhidroxilasas de HIF , lo que permite su reconocimiento y ubiquitinación por la ubiquitina ligasa VHL E3 , que las marca para una rápida degradación por el proteasoma . [19] [20] Esto ocurre solo en condiciones normóxicas. En condiciones hipóxicas, se inhibe la prolilhidroxilasa de HIF, ya que utiliza oxígeno como cosustrato. [21] [22]
La inhibición de la transferencia de electrones en el complejo succinato deshidrogenasa debido a mutaciones en los genes SDHB o SDHD puede causar una acumulación de succinato que inhibe la prolilhidroxilasa de HIF, estabilizando HIF-1α. Esto se denomina pseudohipoxia .
HIF-1, cuando se estabiliza por condiciones hipóxicas, regula al alza varios genes para promover la supervivencia en condiciones de bajo oxígeno. Estos incluyen enzimas de glucólisis , que permiten la síntesis de ATP de manera independiente del oxígeno, y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que promueve la angiogénesis . HIF-1 actúa uniéndose a elementos sensibles a hipoxia (HRE) en promotores que contienen la secuencia NCGTG (donde N es A o G). Los últimos trabajos de los laboratorios de Sónia Rocha y William Kaelin Jr. demuestra que la hipoxia modula las histonas metilación y reprograma la cromatina [23] Este artículo fue publicado espalda con espalda con el de 2019 Premio Nobel de Medicina y Fisiología ganador de Medicina William Kaelin Jr . [24] Este trabajo se puso de relieve en un editorial independiente. [25]
Se ha demostrado que la proteína de anclaje de la quinasa A del músculo (mAKAP) organizó las ubiquitina ligasas E3, afectando la estabilidad y el posicionamiento de HIF-1 dentro de su sitio de acción en el núcleo. El agotamiento de mAKAP o la interrupción de su dirección a la región perinuclear (en cardiomiocitos) alteró la estabilidad de HIF-1 y la activación transcripcional de genes asociados con hipoxia. Por tanto, la "compartimentación" de los componentes de señalización sensibles al oxígeno puede influir en la respuesta hipóxica. [26]
El conocimiento avanzado de los mecanismos reguladores moleculares de la actividad de HIF1 en condiciones hipóxicas contrasta marcadamente con la escasez de información sobre los aspectos mecánicos y funcionales que gobiernan la regulación de HIF1 mediada por NF-κB en condiciones normóxicas. Sin embargo, la estabilización de HIF-1α también se encuentra en condiciones no hipóxicas a través de un mecanismo hasta hace poco desconocido. Se demostró que NF-κB (factor nuclear κB) es un modulador directo de la expresión de HIF-1α en presencia de presión de oxígeno normal. Los estudios de ARNip (ARN de interferencia pequeño) para miembros individuales de NF-κB revelaron efectos diferenciales sobre los niveles de ARNm de HIF-1α, lo que indica que NF-κB puede regular la expresión basal de HIF-1α. Finalmente, se demostró que, cuando el NF-κB endógeno es inducido por el tratamiento con TNFα (factor de necrosis tumoral α), los niveles de HIF-1α también cambian de una manera dependiente de NF-κB. [27] HIF-1 y HIF-2 tienen diferentes funciones fisiológicas. HIF-2 regula la producción de eritropoyetina en la vida adulta. [28]
Reparación, regeneración y rejuvenecimiento.
En circunstancias normales, después de una lesión, el HIF-1a es degradado por prolil hidroxilasas (PHD). En junio de 2015, los científicos descubrieron que la regulación positiva continua de HIF-1a a través de inhibidores de PHD regenera el tejido perdido o dañado en mamíferos que tienen una respuesta de reparación; y la regulación negativa continua de Hif-1a da como resultado la curación con una respuesta de cicatrización en mamíferos con una respuesta regenerativa previa a la pérdida de tejido. El acto de regular HIF-1a puede apagar o encender el proceso clave de la regeneración de los mamíferos. [29] [30] Uno de esos procesos regenerativos en los que participa HIF1A es la cicatrización de la piel. [31] Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford demostraron que la activación de HIF1A podía prevenir y tratar heridas crónicas en ratones diabéticos y ancianos. No solo las heridas en los ratones sanaron más rápidamente, sino que la calidad de la nueva piel fue incluso mejor que la original. [32] [33] [34] [35] Además, se describió el efecto regenerador de la modulación de HIF-1A en las células cutáneas envejecidas [36] [37] y se demostró un efecto rejuvenecedor en la piel facial envejecida en los pacientes. [38] La modulación de HIF también se ha relacionado con un efecto beneficioso sobre la caída del cabello. [39] La empresa de biotecnología Tomorrowlabs GmbH, fundada en Viena en 2016 por el médico Dominik Duscher y el farmacólogo Dominik Thor , hace uso de este mecanismo. [40] Sobre la base del ingrediente activo HSF ("factor de fortalecimiento de HIF") pendiente de patente, se han desarrollado productos que supuestamente promueven la regeneración de la piel y el cabello. [41] [42] [43] [44]
Como diana terapéutica
Anemia
Recientemente, se han desarrollado varios fármacos que actúan como inhibidores selectivos de la prolilhidroxilasa de HIF . [45] [46] Los compuestos más notables son: Roxadustat (FG-4592); [47] Vadadustat (AKB-6548), [48] Daprodustat (GSK1278863), [49] Desidustat (ZYAN-1), [50] y Molidustat (Bay 85-3934), [51] todos los cuales están destinados a la administración oral fármacos de acción para el tratamiento de la anemia . [52] Otros compuestos importantes de esta familia, que se utilizan en investigación pero no se han desarrollado para uso médico en humanos, incluyen MK-8617, [53] YC-1, [54] IOX-2, [55] 2- metoxiestradiol, [56] GN-44028, [57] AKB-4924, [58] Bay 87-2243 , [59] FG-2216 [60] y FG-4497. [61] Al inhibir la enzima prolil-hidroxilasa, aumenta la estabilidad de HIF-2α en el riñón, lo que da como resultado un aumento en la producción endógena de eritropoyetina . [62] Ambos compuestos de FibroGen llegaron a los ensayos clínicos de Fase II, pero se suspendieron temporalmente en mayo de 2007 tras la muerte de un participante del ensayo que tomaba FG-2216 por hepatitis fulminante (insuficiencia hepática); sin embargo, no está claro si esta muerte fue realmente causado por FG-2216. La suspensión de nuevas pruebas de FG-4592 se levantó a principios de 2008, después de que la FDA revisó y aprobó una respuesta exhaustiva de FibroGen. [63] Roxadustat, vadadustat, daprodustat y molidustat ahora han progresado a los ensayos clínicos de fase III para el tratamiento de la anemia renal. [47] [48] [49]
Inflamación y cáncer
En otros escenarios y en contraste con la terapia descrita anteriormente, investigaciones recientes sugieren que es probable que la inducción de HIF en la normoxia tenga consecuencias graves en entornos de enfermedad con un componente inflamatorio crónico. [64] [65] [66] También se ha demostrado que la inflamación crónica se perpetúa a sí misma y distorsiona el microambiente como resultado de factores de transcripción aberrantemente activos . Como consecuencia, se producen alteraciones en el equilibrio del factor de crecimiento, quimiocinas, citocinas y ROS dentro del medio celular que, a su vez, proporcionan el eje de crecimiento y supervivencia necesarios para el desarrollo de novo del cáncer y la metástasis. Estos resultados tienen numerosas implicaciones para una serie de patologías en las que se desregulan NF-κB y HIF-1, incluida la artritis reumatoide y el cáncer. [67] [68] [69] [70] Por lo tanto, se cree que comprender la interrelación entre estos dos factores de transcripción clave, NF-κB y HIF, mejorará en gran medida el proceso de desarrollo de fármacos. [27] [71]
La actividad de HIF está implicada en la angiogénesis necesaria para el crecimiento de tumores cancerosos, por lo que los inhibidores de HIF como el isotiocianato de fenetilo y la acriflavina [72] están (desde 2006) bajo investigación para detectar efectos anticancerígenos. [73] [74] [75]
Neurología
La investigación realizada en ratones sugiere que la estabilización de HIF utilizando un inhibidor de prolil-hidroxilasa de HIF mejora la memoria del hipocampo , probablemente al aumentar la expresión de eritropoyetina . [76] Los activadores de la vía del HIF, como el ML-228, pueden tener efectos neuroprotectores y son de interés como tratamientos potenciales para el accidente cerebrovascular y la lesión de la médula espinal . [77] [78]
Carcinoma de células renales asociado a la enfermedad de von Hippel-Lindau
Belzutifan es un factor 2α inducible por hipoxia [79] en investigación para el tratamiento del carcinoma de células renales asociado a la enfermedad de von Hippel-Lindau . [80] [81] [82] [83]
Ver también
- HIF-1α
Referencias
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enlaces externos
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- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para el translocador nuclear del receptor de hidrocarburos de arilo humano
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la proteína 1 que contiene el dominio PAS endotelial humano
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para el factor 3-alfa inducible por hipoxia humana
- Una breve animación científica visualiza la estructura cristalina del complejo heterodimérico HIF-1a: ARNT con ADN HRE.