El factor 1-alfa inducible por hipoxia , también conocido como HIF-1-alfa , es una subunidad de un factor de transcripción heterodimérico inducible por hipoxia 1 ( HIF-1 ) que está codificado por el gen HIF1A . [5] [6] [7] El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019 fue otorgado por el descubrimiento de HIF.
HIF1A | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | HIF1A , HIF-1-alfa, HIF-1A, HIF-1alpha, HIF1, HIF1-ALPHA, MOP1, PASD8, bHLHe78, subunidad alfa del factor 1 inducible por hipoxia, subunidad alfa del factor 1 inducible por hipoxia, HIF-1α | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 603348 MGI : 106918 HomoloGene : 1171 GeneCards : HIF1A | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 14: 61,7 - 61,75 Mb | Crónicas 12: 73,9 - 73,95 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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HIF1A es un dominio PAS de hélice-bucle-hélice básico que contiene una proteína , y se considera el regulador transcripcional maestro de la respuesta celular y del desarrollo a la hipoxia . [8] [9] La desregulación y la sobreexpresión de HIF1A por hipoxia o alteraciones genéticas han estado fuertemente implicadas en la biología del cáncer, así como en otras patofisiologías, específicamente en áreas de vascularización y angiogénesis , metabolismo energético , supervivencia celular y invasión tumoral. [7] [10] Se han identificado otras dos transcripciones alternativas que codifican diferentes isoformas . [7]
Estructura
HIF1 es un heterodímero básica hélice-bucle-hélice estructura [11] que se compone de HIF1A, la subunidad alfa (esta proteína), y el receptor de aril hidrocarburos translocador nuclear ( Arnt ), la subunidad beta. HIF1A contiene un dominio de hélice-bucle-hélice básico cerca del C-terminal , seguido de dos dominios PAS (PER-ARNT-SIM) distintos y un dominio PAC (C-terminal asociado a PAS). [8] [6] El polipéptido HIF1A también contiene un motivo de señal de localización nuclear, dos dominios transactivadores CTAD y NTAD, y un dominio inhibidor (ID) interviniente que puede reprimir las actividades transcripcionales de CTAD y NTAD. [12] Hay un total de tres isoformas de HIF1A formadas por empalme alternativo, sin embargo, se ha elegido isoforma1 como estructura canónica, y es la isoforma más estudiada en estructura y función. [13] [14]
Gen y expresión
El gen humano HIF1A codifica la subunidad alfa, HIF1A del factor de transcripción factor inducible por hipoxia (HIF1). [15] Su nivel de expresión de proteínas se puede medir mediante anticuerpos contra HIF-1-alfa a través de varios métodos de detección biológica, incluido el western blot o la inmunotinción. [16] El nivel de expresión de HIF1A depende de la activación de su promotor rico en GC. [17] En la mayoría de las células, el gen HIF1A se expresa de manera constitutiva en niveles bajos en condiciones normóxicas ; sin embargo, en condiciones de hipoxia , la transcripción de HIF1A a menudo se regula significativamente al alza. [17] [18] [19] [20] [21] [22] Normalmente, la vía independiente del oxígeno regula la expresión de proteínas y la vía dependiente del oxígeno regula la degradación. [10] En formas independientes de la hipoxia, la expresión de HIF1A puede regularse positivamente a través de un mecanismo sensible a redox . [23]
Función
El factor de transcripción HIF-1 juega un papel importante en la respuesta celular a los niveles de oxígeno sistémico en mamíferos. [24] [25] La actividad de HIF1A está regulada por una serie de modificaciones postraduccionales : hidroxilación , acetilación y fosforilación . [26] Se sabe que HIF-1 induce la transcripción de más de 60 genes, incluidos el VEGF y la eritropoyetina, que participan en procesos biológicos como la angiogénesis y la eritropoyesis , que ayudan a promover y aumentar el suministro de oxígeno a las regiones hipóxicas. [10] [27] [26] HIF-1 también induce la transcripción de genes implicados en la proliferación y supervivencia celular , así como en el metabolismo de la glucosa y el hierro . [26] De acuerdo con su función biológica dinámica, HIF-1 responde a los niveles de oxígeno sistémico al sufrir cambios conformacionales y se asocia con las regiones HRE de los promotores de genes que responden a la hipoxia para inducir la transcripción. [28] [29] [30] [31] [32]
La estabilidad de HIF1A, la localización subcelular y la actividad transcripcional se ven especialmente afectadas por el nivel de oxígeno. La subunidad alfa forma un heterodímero con la subunidad beta. En condiciones normóxicas , la vía de la ubiquitina proteasa mediada por VHL degrada rápidamente HIF1A; sin embargo, bajo hipoxia, se previene la degradación de la proteína HIF1A y los niveles de HIF1A se acumulan para asociarse con HIF1B para ejercer funciones transcripcionales en genes diana [33] [34] Las enzimas prolil hidroxilasa (PHD) y HIF prolil hidroxilasa (HPH) están involucradas en post modificación traduccional de residuos de prolina de HIF1A (P402 y P564 dentro del dominio ODD), que permite la asociación de VHL con HIF1A. [32] La actividad enzimática del sensor de oxígeno dioxigenasa PHD depende del nivel de oxígeno, ya que requiere oxígeno como uno de sus principales sustratos para transferir al residuo de prolina de HIF1A. [29] [35] a continuación, se reconoce y enterrado en el resto de prolina hidroxilado de HIF1A núcleo hidrófobo de von Hippel-Lindau supresor de tumor de proteínas (VHL), que en sí es parte de una ubiquitina ligasa enzima . [36] [37] La hidroxilación del residuo de prolina de HIF1A también regula su capacidad para asociarse con coactivadores bajo hipoxia. [38] [39] La función del gen HIF1A puede examinarse eficazmente mediante la eliminación del ARNip basándose en una validación independiente. [40]
Reparación, regeneración y rejuvenecimiento.
En circunstancias normales, después de una lesión, HIF1A es degradado por prolil hidroxilasas (PHD). En junio de 2015, los científicos descubrieron que la regulación positiva continua de HIF1A a través de inhibidores de PHD regenera el tejido perdido o dañado en mamíferos que tienen una respuesta de reparación; y la regulación negativa continua de HIF1A da como resultado la curación con una respuesta de cicatrización en mamíferos con una respuesta regenerativa previa a la pérdida de tejido. El acto de regular HIF1A puede apagar o encender los procesos clave de la regeneración de los mamíferos. [41] [42] Uno de esos procesos regenerativos en los que participa HIF1A es la regeneración de nervios periféricos . Después de la lesión del axón, HIF1A activa VEGFA para promover la regeneración y la recuperación funcional. [43] [44] HIF1A también controla la cicatrización de la piel. [45] Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford demostraron que la activación de HIF1A podía prevenir y tratar heridas crónicas en ratones diabéticos y ancianos. No solo las heridas en los ratones sanaron más rápidamente, sino que la calidad de la nueva piel fue incluso mejor que la original. [46] [47] [48] [49] Además, se describió el efecto regenerador de la modulación de HIF-1A en las células cutáneas envejecidas [50] [51] y se demostró un efecto rejuvenecedor en la piel facial envejecida en los pacientes. [52] La modulación de HIF también se ha relacionado con un efecto beneficioso sobre la caída del cabello. [53] La empresa de biotecnología Tomorrowlabs GmbH, fundada en Viena en 2016 por el médico Dominik Duscher y el farmacólogo Dominik Thor , hace uso de este mecanismo. [54] Sobre la base del ingrediente activo HSF ("factor de fortalecimiento del HIF") pendiente de patente, se han desarrollado productos que supuestamente promueven la regeneración de la piel y el cabello. [55] [56] [57] [58]
Regulación
La abundancia de HIF1A (y su actividad posterior) se regula transcripcionalmente de una manera dependiente de NF-κB . [59] [60] Además, la actividad coordinada de las prolil hidroxilasas (PHD) mantiene el equilibrio apropiado de la proteína HIF1A en la fase de postraducción. [61]
Los PHD dependen del hierro, entre otras moléculas, para hidroxilar HIF1A; como tal, los quelantes de hierro como la desferrioxamina (DFO) han demostrado ser exitosos en la estabilización de HIF1A. [62] HBO (terapia de oxígeno hiperbárico) y los imitadores de HIF1A como el cloruro de cobalto también se han utilizado con éxito. [62]
Factores que aumentan HIF1A [63]
- Modulador de degradación:
- Dependiente del oxígeno:
- EPF UCP (degrada pHVL)
- VDU2 ( desubiquitina HIF1A)
- SUMOilación (a través de RSUME )
- DeSUMOylation (a través de SENP1 )
- Independiente del oxígeno:
- Calcineurina A (dependiente de Ca2 + a través de RACK1 )
- Dependiente del oxígeno:
- Moduladores de la traducción:
- Proteínas de unión a ARN, PTB y HuR
- PtdIns3K y MAPK vías
- Traducción mediada por IRES
- señalización de calcio
- miARN
Factores que disminuyen HIF1A [63]
- Modulador de degradación:
- Dependiente del oxígeno:
- PHD , VHL , OS-9 y SSAT2
- SUMOilación
- Independiente del oxígeno
- RACK1 y SSAT1
- GSK3β
- FOXO4
- Dependiente del oxígeno:
- Moduladores de la traducción:
- Señalización de calcio
- miARN
Papel en el cáncer
HIF1A se sobreexpresa en muchos cánceres humanos. [64] [65] La sobreexpresión de HIF1A está muy implicada en la promoción del crecimiento tumoral y la metástasis a través de su papel en el inicio de la angiogénesis y la regulación del metabolismo celular para superar la hipoxia. [66] La hipoxia promueve la apoptosis tanto en las células normales como en las tumorales. [67] Sin embargo, las condiciones hipóxicas en el microambiente tumoral especialmente, junto con la acumulación de alteraciones genéticas, a menudo contribuyen a la sobreexpresión de HIF1A . [10]
Se ha observado una expresión significativa de HIF1A en la mayoría de los tumores sólidos estudiados, que incluyen cánceres de estómago , colon , mama , páncreas , riñón , próstata , ovario , cerebro y vejiga . [68] [65] [64] Clínicamente, niveles elevados de HIF1A en varios cánceres, incluido el cáncer de cuello uterino , el carcinoma de pulmón de células no pequeñas , el cáncer de mama (LV positivo y negativo), oligodendroglioma , cáncer de orofaringe , cáncer de ovario , cáncer endometrial , cáncer de esófago , cáncer de cabeza y cuello , y cáncer de estómago , se han asociado con la progresión del tumor agresivo, y por lo tanto ha sido implicado como un marcador predictivo y pronóstico para la resistencia a tratamiento de radiación , la quimioterapia , y aumento de la mortalidad. [10] [69] [70] [71] [72] [68] La expresión de HIF1A también puede regular la progresión del tumor de mama . Los niveles elevados de HIF1A pueden detectarse en el desarrollo temprano del cáncer y se han encontrado en el carcinoma ductal in situ temprano , una etapa preinvasiva en el desarrollo del cáncer de mama, y también se asocia con una mayor densidad de microvasculatura en las lesiones tumorales . [73] Además, a pesar de un tumor de mama negativo de ganglio linfático de bajo grado determinado histológicamente en un subconjunto de pacientes examinadas, la detección de una expresión significativa de HIF1A pudo predecir de forma independiente una respuesta deficiente al tratamiento. [66] También se informaron hallazgos similares en estudios de cáncer de cerebro y cáncer de ovario, y sugieren un papel regulador de HIF1A en el inicio de la angiogénesis a través de interacciones con factores proangiogénicos como el VEGF . [72] [74] Los estudios del glioblastoma multiforme muestran una similitud sorprendente entre el patrón de expresión de HIF1A y el nivel de transcripción del gen VEGF . [75] [76] Además, los tumores multiformes de glioblastoma de grado alto con un patrón de expresión alto de VEGF, similar al cáncer de mama con sobreexpresión de HIF1A, muestran signos significativos de neovascularización tumoral . [77] Esto sugiere además la función reguladora de HIF1A en la promoción de la progresión tumoral, probablemente a través de vías de expresión de VEGF inducidas por hipoxia. [76]
[68] La sobreexpresión de HIF1A en tumores también puede ocurrir en una vía independiente de la hipoxia. En el hemangioblastoma, la expresión de HIF1A se encuentra en la mayoría de las células extraídas del tumor bien vascularizado. [78] Aunque tanto en el carcinoma renal como en el hemangioblastoma, el gen de von Hippel-Lindau está inactivado, HIF1A todavía se expresa en niveles altos. [74] [78] [64] Además de la sobreexpresión de VEGF en respuesta a niveles elevados de HIF1A, la vía PI3K / AKT también participa en el crecimiento tumoral. En los cánceres de próstata, lamutación de PTEN que ocurre comúnmentese asocia con la progresión del tumor hacia un estadio agresivo, aumento de la densidad vascular y angiogénesis. [79]
Durante la hipoxia, la sobreexpresión del supresor de tumores p53 puede asociarse con la vía dependiente de HIF1A para iniciar la apoptosis. Además, la vía independiente de p53 también puede inducir apoptosis a través de la vía Bcl-2 . [67] Sin embargo, la sobreexpresión de HIF1A es específica del cáncer y del individuo, y depende de las alteraciones genéticas acompañantes y de los niveles de factores proapoptóticos y antiapoptóticos presentes. Un estudio sobre el cáncer de ovario epitelial muestra que HIF1A y el supresor de tumores no funcional p53 se correlacionan con niveles bajos de apoptosis de células tumorales y mal pronóstico. [72] Además, los pacientes con cáncer de esófago en estadio temprano con sobreexpresión demostrada de HIF1 y ausencia de expresión de BCL2 también fracasaron con la terapia fotodinámica. [80]
Si bien los esfuerzos de investigación para desarrollar fármacos terapéuticos dirigidos a las células tumorales asociadas a la hipoxia se han llevado a cabo durante muchos años, todavía no ha habido ningún avance que haya mostrado selectividad y eficacia para dirigirse a las vías de HIF1A para disminuir la progresión del tumor y la angiogénesis. [81] Los enfoques terapéuticos exitosos en el futuro también pueden ser altamente específicos de casos de cánceres e individuos particulares, y parece poco probable que sean de aplicación generalizada debido a la naturaleza genéticamente heterogénea de los muchos tipos y subtipos de cáncer.
Interacciones
Se ha demostrado que HIF1A interactúa con:
- ARNTL , [82]
- ARNT , [6] [83]
- CREBB , [84] [85] [86]
- EP300 , [38] [87]
- HIF1AN , [88]
- Mdm2 , [89] [90]
- NR4A , [91]
- P53 , [89] [90] [92] [93]
- PSMA7 , [94]
- STAT3 , [95]
- UBC , [86] [91] [96]
- VH [86] [88] [91] [95] [96] [97] [98] [99] [37] [100] y
- BVS . [101]
- GR (NR3C1) . [102] [103]
Ver también
- Factores inducibles por hipoxia
Referencias
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enlaces externos
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q16665 (factor 1-alfa inducible por hipoxia humana) en el PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q61221 (factor 1-alfa inducible por hipoxia de ratón) en PDBe-KB .
- Animación científica de HIF-1alpha en complejo con ARNT sobre ADN: https://www.youtube.com/watch?v=azIEzLXXyHM