Célula madre pluripotente inducida
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Colonias de células iPS humanas. Las células fusiformes del fondo son células de fibroblastos de ratón. Solo aquellas células que comprenden la colonia central son células iPS humanas.

Las células madre pluripotentes inducidas (también conocidas como células iPS o iPSC ) son un tipo de célula madre pluripotente que se puede generar directamente a partir de una célula somática . La tecnología iPSC fue pionera en el laboratorio de Shinya Yamanaka en Kyoto , Japón , que demostró en 2006 que la introducción de cuatro genes específicos (llamados Myc , Oct3 / 4 , Sox2 y Klf4 ), conocidos colectivamente como factores de Yamanaka, que codifican factores de transcripción podrían convertir las células somáticas en células madre pluripotentes. [1]Fue galardonado con el Premio Nobel de 2012 junto con Sir John Gurdon "por el descubrimiento de que las células maduras se pueden reprogramar para volverse pluripotentes". [2]

Las células madre pluripotentes son prometedoras en el campo de la medicina regenerativa . [3] Debido a que pueden propagarse indefinidamente, así como dar lugar a todos los demás tipos de células del cuerpo (como neuronas, corazón, páncreas e hígado), representan una fuente única de células que podrían usarse para reemplazar esas perdido por daño o enfermedad.

El tipo más conocido de célula madre pluripotente es la célula madre embrionaria . Sin embargo, dado que la generación de células madre embrionarias implica la destrucción (o al menos la manipulación) [4] del embrión en etapa de preimplantación, ha habido mucha controversia en torno a su uso. Ahora se pueden derivar líneas de células madre embrionarias emparejadas con el paciente mediante transferencia nuclear de células somáticas (SCNT).

Dado que las iPSC se pueden derivar directamente de tejidos adultos, no solo evitan la necesidad de embriones, sino que se pueden producir de una manera adaptada al paciente, lo que significa que cada individuo podría tener su propia línea de células madre pluripotentes. Estos suministros ilimitados de células autólogas podrían usarse para generar trasplantes sin riesgo de rechazo inmunológico. Si bien la tecnología iPSC aún no ha avanzado a una etapa en la que los trasplantes terapéuticos se hayan considerado seguros, las iPSC se están utilizando fácilmente en esfuerzos de descubrimiento de fármacos personalizados y en la comprensión de la base de la enfermedad específica del paciente. [5]

Yamanaka nombró las iPSC con una "i" minúscula debido a la popularidad del iPod y otros productos. [6] [7] [8] [9]

En su seminario Nobel, Yamanaka citó el trabajo seminal anterior de Harold Weintraub sobre el papel de MyoD en la reprogramación del destino celular para un linaje muscular como un precursor importante del descubrimiento de las IPSC. [10]

Producción

Ver también: Reprogramación
Un esquema de generación de células madre pluripotentes inducidas (IPS). (1) Aislar y cultivar las células del donante. (2) Transducir genes asociados a células madre en las células mediante vectores virales. Los glóbulos rojos indican las células que expresan los genes exógenos. (3) Recolectar y cultivar las células de acuerdo con el cultivo de células ES , utilizando células alimentadoras mitóticamente inactivadas (gris claro). (4) Un pequeño subconjunto de las células transfectadas se convierte en células iPS y genera colonias de tipo ES.

Las iPSC se obtienen típicamente mediante la introducción de productos de conjuntos específicos de genes asociados a la pluripotencia, o "factores de reprogramación", en un tipo de célula determinado. El conjunto original de factores de reprogramación (también denominados factores de Yamanaka) son los factores de transcripción Oct4 (Pou5f1), Sox2 , Klf4 y cMyc . Si bien esta combinación es más convencional en la producción de iPSC, cada uno de los factores puede reemplazarse funcionalmente por factores de transcripción relacionados, miARN , moléculas pequeñas o incluso genes no relacionados, como especificadores de linaje. [11]

La derivación de iPSC es típicamente un proceso lento e ineficiente, que toma de 1 a 2 semanas para las células de ratón y de 3 a 4 semanas para las células humanas, con eficiencias de alrededor del 0,01 al 0,1%. Sin embargo, se han realizado avances considerables en la mejora de la eficiencia y el tiempo que se tarda en obtener iPSC. Tras la introducción de factores de reprogramación, las células comienzan a formar colonias que se asemejan a las células madre pluripotentes, que pueden aislarse en función de su morfología, las condiciones que seleccionan para su crecimiento o mediante la expresión de marcadores de superficie o genes indicadores .

Primera generación (ratón)

Las células madre pluripotentes inducidas fueron generadas por primera vez por el equipo de Shinya Yamanaka en la Universidad de Kyoto , Japón, en 2006. [1] Ellos plantearon la hipótesis de que los genes importantes para la función de las células madre embrionarias (ESC) podrían inducir un estado embrionario en células adultas. Eligieron veinticuatro genes previamente identificados como importantes en las ESC y utilizaron retrovirus para administrar estos genes a los fibroblastos de ratón . Los fibroblastos se diseñaron para que las células que reactivaran el gen específico de ESC, Fbx15 , pudieran aislarse mediante selección de antibióticos.

Tras la administración de los veinticuatro factores, surgieron colonias similares a ESC que reactivaron el informador Fbx15 y pudieron propagarse indefinidamente. Para identificar los genes necesarios para la reprogramación, los investigadores eliminaron un factor a la vez del grupo de veinticuatro. Mediante este proceso, identificaron cuatro factores, Oct4, Sox2, cMyc y Klf4, cada uno de los cuales era necesario y en conjunto suficiente para generar colonias de tipo ESC bajo selección para la reactivación de Fbx15.

Segunda generación (ratón)

En junio de 2007, tres grupos de investigación separados, incluido el de Yamanaka, una colaboración de Harvard / Universidad de California en Los Ángeles y un grupo en el MIT , publicaron estudios que mejoraron sustancialmente el enfoque de reprogramación, dando lugar a iPSC que eran indistinguibles de los ESC. . A diferencia de la primera generación de iPSC, estas iPSC de segunda generación produjeron ratones quiméricos viables y contribuyeron a la línea germinal del ratón, logrando así el "estándar de oro" para las células madre pluripotentes.

Estas iPSC de segunda generación se derivaron de fibroblastos de ratón mediante la expresión mediada por retrovirus de los mismos cuatro factores de transcripción (Oct4, Sox2, cMyc, Klf4). Sin embargo, en lugar de usar Fbx15 para seleccionar células pluripotentes, los investigadores usaron Nanog , un gen que es funcionalmente importante en las ESC. Al utilizar esta estrategia diferente, los investigadores crearon iPSC que eran funcionalmente idénticas a las ESC. [12] [13] [14] [15]

Células madre pluripotentes inducidas por humanos

Generación a partir de fibroblastos humanos.

La reprogramación de células humanas a iPSC fue informada en noviembre de 2007 por dos grupos de investigación independientes: Shinya Yamanaka de la Universidad de Kyoto, Japón, que fue pionero en el método iPSC original, y James Thomson de la Universidad de Wisconsin-Madison, que fue el primero en derivar tallo embrionario humano. células. Con el mismo principio utilizado en la reprogramación de ratones, el grupo de Yamanaka transformó con éxito fibroblastos humanos en iPSC con los mismos cuatro genes fundamentales, Oct4, Sox2, Klf4 y cMyc, utilizando un sistema retroviral , [16] mientras que Thomson y sus colegas utilizaron un conjunto diferente de factores, Oct4, Sox2, Nanog y Lin28, utilizando un sistema lentiviral . [17]

Generación a partir de tipos de células adicionales

La obtención de fibroblastos para producir iPSC implica una biopsia de piel, y ha habido un impulso para identificar tipos de células que son más fácilmente accesibles. [18] [19] En 2008, las iPSC se derivaron de queratinocitos humanos, que podían obtenerse de una sola extracción de cabello. [20] [21] En 2010, las iPSC se obtuvieron a partir de células sanguíneas periféricas, [22] [23] y en 2012, las iPSC se elaboraron a partir de células epiteliales renales en la orina. [24]

Otras consideraciones para el tipo de célula inicial incluyen la carga mutacional (por ejemplo, las células de la piel pueden albergar más mutaciones debido a la exposición a los rayos UV), [18] [19] el tiempo que lleva expandir la población de células iniciales, [18] y la capacidad de diferenciarse en un tipo de celda determinado. [25]

Genes utilizados para producir iPSC

[ cita requerida ]

La generación de células pluripotentes inducidas depende fundamentalmente de los factores de transcripción utilizados para la inducción.

Oct-3/4 y ciertos productos de la familia de genes Sox (Sox1, Sox2, Sox3 y Sox15) han sido identificados como reguladores transcripcionales cruciales involucrados en el proceso de inducción cuya ausencia hace que la inducción sea imposible. Sin embargo, genes adicionales, incluidos ciertos miembros de la familia Klf (Klf1, Klf2, Klf4 y Klf5), la familia Myc (c-myc, L-myc y N-myc), Nanog y LIN28 , se han identificado para aumentar la eficiencia de inducción.

  • Oct-3/4 (Pou5f1) Oct-3/4 es uno de la familia de factores de transcripción del octamer ("Oct") y juega un papel crucial en el mantenimiento de la pluripotencia. La ausencia de Oct-3/4 en lascélulasOct-3/4 + , como los blastómeros y las células madre embrionarias , conduce a ladiferenciaciónespontánea del trofoblasto , y la presencia de Oct-3/4 da lugar a la pluripotencia y el potencial de diferenciación de las células embrionarias. Células madre. Varios otros genes en la familia "OCT", incluyendo parientes cercanos de / 4 Oct-3, OCT1 y Oct6, no logran provocar la inducción, lo que demuestra la exclusividad de Oct-3/4 al proceso de inducción. Sin embargo, un equipo encabezado por Hans Schöler (que descubrió el gen Oct4 en 1989) mostró que la sobreexpresión de Oct4 durante la reprogramación provoca cambios epigenéticos que deterioran la calidad de las iPSC. En comparación con OSKM (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc), la nueva reprogramación de SKM (Sox2, Klf4 y c-Myc) genera iPSC con un potencial de desarrollo equivalente a la célula madre embrionaria , según lo determinado por su capacidad para generar ratones totalmente iPSC a través de tetraploides. complementación embrionaria . [26] [27]
  • Familia Sox : La familia de factores de transcripción Sox se asocia con el mantenimiento de una pluripotencia similar a Oct-3/4, aunque se asocia con células madre multipotentes y unipotentes en contraste con Oct-3/4, que se expresa exclusivamente en células madre pluripotentes. Si bien Sox2 fue el gen inicial utilizado para la inducción por Yamanaka et al., Jaenisch et al., Y Thomson et al., Se ha descubierto que otros factores de transcripción de la familia Sox también funcionan en el proceso de inducción. Sox1 produce células iPS con una eficiencia similar a la de Sox2, y los genes Sox3 , Sox15 y Sox18 también generan células iPS, aunque con menor eficiencia.
  • Familia Klf : Klf4 de la familia Klf de factores de transcripción fue identificado inicialmente por Yamanaka et al. y confirmado por Jaenisch et al. como factor para la generación de células iPS de ratón y fue demostrado por Yamanaka et al. como factor de generación de células iPS humanas. Sin embargo, Thomson et al. informó que Klf4 era innecesario para la generación de células iPS humanas y, de hecho, no pudo generar células iPS humanas.Se encontró que Klf2 y Klf4 eran factores capaces de generar células iPS, y los genes relacionados Klf1 y Klf5 también lo hicieron, aunque con una eficiencia reducida.
  • Familia Myc : la familia Myc de factores de transcripción son protooncogenes implicados en el cáncer. Yamanaka y col. y Jaenisch et al. demostraron que c-myc es un factor implicado en la generación de células iPS de ratón y Yamanaka et al. demostró que era un factor implicado en la generación de células iPS humanas. Sin embargo, Thomson et al., Yamanaka et al. El uso de la familia de genes "myc" en la inducción de células iPS es preocupante para la eventualidad de las células iPS como terapias clínicas, ya que el 25% de los ratones trasplantados con células iPS inducidas por c-myc desarrollaron teratomas letales.Se ha identificado que N-myc y L-myc inducen en lugar de c-myc con una eficacia similar.
  • Nanog : en las células madre embrionarias, Nanog, junto con Oct-3/4 y Sox2, es necesario para promover la pluripotencia. Por tanto, fue sorprendente cuando Yamanaka et al. informaron que Nanog era innecesario para la inducción aunque Thomson et al. ha informado que es posible generar células iPS con Nanog como uno de los factores.
  • LIN28 : LIN28 es una proteína de unión a ARNm [28] expresada en células madre embrionarias y células de carcinoma embrionario asociadas con diferenciación y proliferación. Thomson y col. demostraron que LIN28 es un factor en la generación de iPSC en combinación con OCT4, SOX2 y NANOG. [17]
  • Glis1 : Glis1 es un factor de transcripción que se puede usar con Oct-3/4, Sox2 y Klf4 para inducir pluripotencia. Presenta numerosas ventajas cuando se utiliza en lugar de C-myc. [29]

Desafíos en la reprogramación de células a pluripotencia

Aunque los métodos iniciados por Yamanaka y otros han demostrado que las células adultas se pueden reprogramar en células iPS, todavía existen desafíos asociados con esta tecnología:

  1. Baja eficiencia: en general, la conversión a células iPS ha sido increíblemente baja. Por ejemplo, la tasa a la que las células somáticas se reprogramaron en células iPS en el estudio original con ratones de Yamanaka fue de 0,01 a 0,1%. [1] La baja tasa de eficiencia puede reflejar la necesidad de tiempos precisos, equilibrio y niveles absolutos de expresión de los genes de reprogramación. También puede sugerir la necesidad de cambios genéticos y / o epigenéticos raros en la población de células somáticas original o en el cultivo prolongado. Sin embargo, recientemente se encontró un camino para una reprogramación eficiente que requería la regulación a la baja de la remodelación y desacetilación del nucleosoma ( NuRD) complejo. La sobreexpresión de Mbd3, una subunidad de NuRD, inhibe la inducción de iPSC. El agotamiento de Mbd3, por otro lado, mejora la eficiencia de la reprogramación, [30] que da como resultado una reprogramación de células iPS determinista y sincronizada (cerca del 100% de eficiencia en siete días a partir de células humanas y de ratón). [31]
  2. Inserción genómica: la integración genómica de los factores de transcripción limita la utilidad del enfoque del factor de transcripción debido al riesgo de que se inserten mutaciones en el genoma de la célula diana. [32] Una estrategia común para evitar la inserción genómica ha sido utilizar un vector diferente como entrada. Se han explorado todos los plásmidos , adenovirus y vectores de transposones , pero estos a menudo vienen con el compromiso de un rendimiento más bajo. [33] [34] [35]
  3. Tumorigenicidad: Dependiendo de los métodos utilizados, la reprogramación de células adultas para obtener iPSC puede presentar riesgos importantes que podrían limitar su uso en humanos. Por ejemplo, si se utilizan virus para alterar genómicamente las células, la expresión de oncogenes (genes causantes de cáncer) puede desencadenarse potencialmente. En febrero de 2008, los científicos anunciaron el descubrimiento de una técnica que podría eliminar los oncogenes después de la inducción de pluripotencia, aumentando así el uso potencial de las células iPS en enfermedades humanas. [36] En otro estudio, Yamanaka informó que se pueden crear iPSC sin el oncogén c-Myc. El proceso tomó más tiempo y no fue tan eficiente, pero las quimeras resultantes no desarrollaron cáncer. [37]La inactivación o deleción del supresor de tumores p53, que es un regulador clave del cáncer, aumenta significativamente la eficiencia de la reprogramación. [38] Por lo tanto, parece haber una compensación entre la eficiencia de la reprogramación y la generación de tumores.
  4. Reprogramación incompleta: la reprogramación también enfrenta el desafío de la integridad. Esto es particularmente desafiante porque el código epigenético de todo el genoma debe reformatearse al del tipo de célula diana para reprogramar completamente una célula. Sin embargo, tres grupos separados pudieron encontrar células iPS derivadas de fibroblastos embrionarios de ratón (MEF) que podrían inyectarse en blastocistos tetraploides y dieron como resultado el nacimiento vivo de ratones derivados completamente de células iPS, poniendo así fin al debate sobre la equivalencia de células madre embrionarias. células (ESC) y iPS con respecto a la pluripotencia. [39]

La tabla de la derecha resume las estrategias y técnicas clave utilizadas para desarrollar células iPS en los primeros cinco años después del avance de Yamanaka et al. En 2006. Las filas de colores similares representan estudios que utilizaron estrategias similares para la reprogramación.

Esta línea de tiempo resume las estrategias y técnicas clave utilizadas para desarrollar células iPS en los primeros cinco años después del avance de 2006 de Yamanaka et al. Las filas de colores similares representan estudios que utilizaron estrategias similares para la reprogramación.

Aproximaciones alternativas

Imitando factores de transcripción con productos químicos

Una de las principales estrategias para evitar problemas (1) y (2) ha sido utilizar moléculas pequeñas que pueden imitar los efectos de los factores de transcripción. Estos compuestos pueden compensar un factor de reprogramación que no se dirige eficazmente al genoma o falla en la reprogramación por otra razón; así aumentan la eficiencia de la reprogramación. También evitan el problema de la integración genómica, que en algunos casos contribuye a la génesis del tumor. En 2008 se llevaron a cabo estudios clave que utilizaron esta estrategia. Melton et al. estudiaron los efectos del ácido valproico inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC). Descubrieron que aumentaba la eficiencia de reprogramación 100 veces (en comparación con el método tradicional del factor de transcripción de Yamanaka ). [40]Los investigadores propusieron que este compuesto imitaba la señalización que generalmente es causada por el factor de transcripción c-Myc. Se propuso un tipo similar de mecanismo de compensación para imitar los efectos de Sox2 . En 2008, Ding et al. utilizó la inhibición de la histona metil transferasa (HMT) con BIX-01294 en combinación con la activación de los canales de calcio en la membrana plasmática para aumentar la eficiencia de la reprogramación. [41]Deng y col. de la Universidad de Beijing informó en julio de 2013 que se pueden crear células madre pluripotentes inducidas sin ninguna modificación genética. Utilizaron un cóctel de siete compuestos de moléculas pequeñas, incluido DZNep, para inducir las células somáticas de ratón en células madre a las que llamaron células CiPS con una eficiencia, al 0,2%, comparable a las que utilizan técnicas de producción de iPSC estándar. Las células CiPS se introdujeron en embriones de ratón en desarrollo y se descubrió que contribuyen a todos los tipos de células principales, lo que demuestra su pluripotencia. [42] [43]

Ding y col. demostró una alternativa a la reprogramación del factor de transcripción mediante el uso de sustancias químicas similares a las drogas. Al estudiar el proceso MET ( transición mesenquimal-epitelial ) en el que los fibroblastos son empujados a un estado similar a una célula madre, el grupo de Ding identificó dos sustancias químicas: el inhibidor de ALK5 SB431412 y el inhibidor de MEK (proteína quinasa activada por mitógenos) PD0325901, que se encontró que aumentaba la eficiencia del método genético clásico en 100 veces. Al agregar un tercer compuesto que se sabe que está involucrado en la vía de supervivencia celular, la tiazovivina aumenta aún más la eficiencia en 200 veces. El uso de la combinación de estos tres compuestos también redujo el proceso de reprogramación de los fibroblastos humanos de cuatro a dos semanas. [44] [45]

En abril de 2009, se demostró que la generación de células iPS es posible sin ninguna alteración genética de la célula adulta: un tratamiento repetido de las células con ciertas proteínas canalizadas hacia las células a través de anclajes de poliarginina fue suficiente para inducir la pluripotencia. [46] El acrónimo de esas iPSC es piPSC (células madre pluripotentes inducidas por proteínas).

Vectores alternativos

Otra estrategia clave para evitar problemas como la génesis tumoral y el bajo rendimiento ha sido utilizar formas alternativas de vectores: adenovirus , plásmidos y ADN desnudo y / o compuestos proteicos.

En 2008, Hochedlinger et al. utilizó un adenovirus para transportar los cuatro factores de transcripción necesarios al ADN de las células de la piel y el hígado de los ratones, lo que dio como resultado células idénticas a las ESC. El adenovirus es único de otros vectores como virus y retrovirus porque no incorpora ninguno de sus propios genes en el huésped objetivo y evita el potencial de mutagénesis por inserción. [41] En 2009, Freed et al. demostró una reprogramación exitosa de fibroblastos humanos a células iPS. [47] Otra ventaja de usar adenovirus es que solo necesitan estar presentes durante un breve período de tiempo para que se lleve a cabo una reprogramación eficaz.

También en 2008, Yamanaka et al. encontraron que podían transferir los cuatro genes necesarios con un plásmido. [33] El grupo de Yamanaka reprogramó con éxito células de ratón mediante transfección con dos construcciones de plásmidos que llevaban los factores de reprogramación; el primer plásmido expresó c-Myc, mientras que el segundo expresó los otros tres factores ( Oct4 , Klf4 y Sox2 ). Aunque los métodos de plásmidos evitan los virus, todavía requieren genes promotores del cáncer para lograr la reprogramación. El otro problema principal con estos métodos es que tienden a ser mucho menos eficientes en comparación con los métodos retrovirales. Además, los plásmidos transfectadosse ha demostrado que se integran en el genoma del huésped y, por lo tanto, todavía presentan el riesgo de mutagénesis de inserción. Debido a que los enfoques no retrovirales han demostrado niveles de eficiencia tan bajos, los investigadores han intentado rescatar eficazmente la técnica con lo que se conoce como Sistema de Transposón PiggyBac . Varios estudios han demostrado que este sistema puede administrar de manera efectiva los factores clave de reprogramación sin dejar huellas de mutaciones en el genoma de la célula huésped. El sistema de transposones PiggyBac implica la reexcisión de genes exógenos, lo que elimina el problema de la mutagénesis por inserción. [ cita requerida ]

Adquisición de células de pluripotencia activada por estímulos

Artículo principal: Adquisición de pluripotencia activada por estímulos

En enero de 2014 se publicaron dos artículos en los que se afirmaba que se puede generar un tipo de célula madre pluripotente sometiendo las células a ciertos tipos de estrés (toxina bacteriana, un pH bajo de 5,7 o compresión física); las células resultantes se denominaron células STAP, para la adquisición de pluripotencia activada por estímulos . [48]

A la luz de las dificultades que tuvieron otros laboratorios para replicar los resultados del sorprendente estudio, en marzo de 2014, uno de los coautores pidió la retirada de los artículos. [49] El 4 de junio de 2014, la autora principal, Obokata , acordó retractarse de ambos documentos [50] después de que se determinara que había cometido "mala conducta en la investigación", como concluyó una investigación de RIKEN el 1 de abril de 2014 [51].

Moléculas de ARN

Los microARN son moléculas de ARN cortas que se unen a secuencias complementarias en el ARN mensajero y bloquean la expresión de un gen. La medición de variaciones en la expresión de microARN en células iPS puede usarse para predecir su potencial de diferenciación. [52] La adición de microARN también se puede utilizar para mejorar el potencial de iPS. Se han propuesto varios mecanismos. [52] Las moléculas de microARN específicas de células ES (como miR-291, miR-294 y miR-295) mejoran la eficiencia de la pluripotencia inducida al actuar aguas abajo de c-Myc. [53] Los microARN también pueden bloquear la expresión de represores de los cuatro factores de transcripción de Yamanaka, y puede haber mecanismos adicionales que induzcan la reprogramación incluso en ausencia de factores de transcripción exógenos agregados.[52]

Identidad

Tres células / tejidos de la línea germinal diferenciados de las iPSC: neuronas ( ectodermo ), cartílago (hueso blando, mesodermo ) y células caliciformes en el intestino (endodermo).

Células madre pluripotentes inducidos son similares a las células madre pluripotentes naturales, tales como células madre embrionarias (ES) , en muchos aspectos, tales como la expresión de ciertos genes de células madre y las proteínas, de metilación de la cromatina patrones, tiempo de duplicación, cuerpo embrioide formación, teratoma formación , formación de quimeras viables y potencia y diferenciabilidad, pero aún se está evaluando el alcance total de su relación con las células madre pluripotentes naturales. [1]

Se encontró que la expresión génica y H3K4me3 y H3K27me3 en todo el genoma eran extremadamente similares entre las células ES e iPS. [54] [ cita requerida ] Las iPSC generadas eran notablemente similares a las células madre pluripotentes aisladas de forma natural (como las células madre embrionarias de ratón y humanas , mESC y hESC, respectivamente) en los siguientes aspectos, lo que confirma la identidad, autenticidad y pluripotencia de iPSC a células madre pluripotentes aisladas de forma natural:

  • Propiedades biológicas celulares
    • Morfología: las iPSC eran morfológicamente similares a las ESC. Cada célula tenía forma redonda, nucleolo grande y citoplasma escaso . Las colonias de iPSC también fueron similares a las de las ESC. Las iPSC humanas formaron colonias de bordes afilados, planas y compactas similares a las hESC y las iPSC de ratón formaron las colonias similares a las mESC, colonias menos planas y más agregadas que las de las hESC.
    • Propiedades de crecimiento: la duplicación del tiempo y la actividad mitótica son piedras angulares de las ESC, ya que las células madre deben autorrenovarse como parte de su definición. Las iPSC eran mitóticamente activas, se renovaban activamente, proliferaban y se dividían a una tasa igual a las ESC.
    • Marcadores de células madre: las iPSC expresaron marcadores antigénicos de la superficie celular expresados ​​en las ESC. Las iPSC humanas expresaron los marcadores específicos de hESC, incluidos SSEA-3, SSEA-4, TRA-1-60, TRA-1-81, TRA-2-49 / 6E y Nanog. Las iPSC de ratón expresaron SSEA-1 pero no SSEA-3 ni SSEA-4, de manera similar a las mESC.
    • Genes de células madre: las iPSC expresaron genes expresados ​​en ESC indiferenciados, incluidos Oct-3/4, Sox2, Nanog, GDF3, REX1, FGF4, ESG1, DPPA2, DPPA4 y hTERT.
    • Actividad de la telomerasa: las telomerasas son necesarias para mantener la división celular sin restricciones por el límite de Hayflick de ~ 50 divisiones celulares. Las hESC expresan una alta actividad de la telomerasa para mantener la autorrenovación y la proliferación, y las iPSC también demuestran una alta actividad de la telomerasa y expresan la hTERT ( transcriptasa inversa de la telomerasa humana ), un componente necesario en el complejo proteico de la telomerasa.
  • Pluripotencia: las iPSC eran capaces de diferenciarse de forma similar a las ESC en tejidos completamente diferenciados.
    • Diferenciación neural: las iPSC se diferenciaron en neuronas que expresan βIII-tubulina, tirosina hidroxilasa, AADC, DAT, ChAT, LMX1B y MAP2. La presencia de enzimas asociadas a catecolaminas puede indicar que las iPSC, como las hESC, pueden diferenciarse en neuronas dopaminérgicas . Los genes asociados a las células madre se regularon negativamente después de la diferenciación.
    • Diferenciación cardíaca: las iPSC se diferenciaron en cardiomiocitos que comenzaron a latir espontáneamente. Los cardiomiocitos expresaron TnTc, MEF2C, MYL2A, MYHCβ y NKX2.5. Los genes asociados a las células madre se regularon negativamente después de la diferenciación.
    • Formación de teratomas: las iPSC inyectadas en ratones inmunodeficientes formaron teratomas espontáneamente después de nueve semanas. Los teratomas son tumores de múltiples linajes que contienen tejido derivado de las tres capas germinales: endodermo , mesodermo y ectodermo ; esto es diferente a otros tumores, que típicamente son de un solo tipo de célula. La formación de teratomas es una prueba de referencia para la pluripotencia.
    • Cuerpo embrioide: las hESC en cultivo forman espontáneamente estructuras embrionarias en forma de bola denominadas " cuerpos embrioides ", que consisten en un núcleo de hESC mitóticamente activas y diferenciadas y una periferia de células completamente diferenciadas de las tres capas germinales. Las iPSC también forman cuerpos embrioides y tienen células periféricas diferenciadas.
    • Ratones quiméricos: las hESC residen naturalmente dentro de la masa celular interna ( embrioblasto ) de los blastocistos y, en el embrioblasto, se diferencian en el embrión, mientras que la capa de blastocistos ( trofoblasto ) se diferencia en tejidos extraembrionarios. El trofoblasto hueco no puede formar un embrión vivo y, por lo tanto, es necesario que las células madre embrionarias dentro del embrioblasto se diferencien y formen el embrión. Las iPSC se inyectaron mediante micropipeta en un trofoblasto y el blastocisto se transfirió a las hembras receptoras. Se crearon crías de ratones vivos quiméricos : ratones con derivados de iPSC incorporados en todo el cuerpo con un 10-90% de quimerismo.
    • Complementación tetraploide : las células iPS de fibroblastos fetales de ratón inyectados en blastocistos tetraploides (que por sí mismos solo pueden formar tejidos extraembrionarios) pueden formar ratones fértiles enteros, no quiméricos, aunque con una baja tasa de éxito. [55] [56] [57]
  • Reprogramación epigenética
    • Desmetilación del promotor: la metilación es la transferencia de un grupo metilo a una base de ADN, típicamente la transferencia de un grupo metilo a una molécula de citosina en un sitio CpG (secuencia adyacente de citosina / guanina). La metilación generalizada de un gen interfiere con la expresión al impedir la actividad de las proteínas de expresión o al reclutar enzimas que interfieren con la expresión. Por tanto, la metilación de un gen lo silencia de forma eficaz al impedir la transcripción. Los promotores de genes asociados a pluripotencia, incluidos Oct-3/4, Rex1 y Nanog, se desmetilaron en iPSC, lo que demuestra su actividad promotora y la promoción activa y expresión de genes asociados a pluripotencia en iPSC.
    • La metilación del ADN a nivel mundial: células iPS humanos son muy similares a las células ES en sus patrones de que las citosinas están metiladas , más que a cualquier otro tipo de célula. Sin embargo, del orden de mil sitios muestran diferencias en varias líneas celulares iPS. La mitad de estos se asemejan a la línea de células somáticas de la que se derivaron las células iPS, el resto son específicas de iPSC. También se han encontrado decenas de regiones que tienen un tamaño de megabases en las que las células iPS no se reprograman al estado de células ES. [58]
    • Desmetilación de histonas : las histonas son proteínas de compactación que se localizan estructuralmente en secuencias de ADN que pueden afectar su actividad a través de diversas modificaciones relacionadas con la cromatina. Las histonas H3 asociadas con Oct-3/4, Sox2 y Nanog se desmetilaron, lo que indica la expresión de Oct-3/4, Sox2 y Nanog.

La seguridad

  • La principal preocupación con la posible aplicación clínica de las iPSC es su propensión a formar tumores. [59] Al igual que las ESC, las iPSC forman fácilmente teratomas cuando se inyectan en ratones inmunodeficientes. La FDA considera que la formación de teratomas es un obstáculo importante para la medicina regenerativa basada en células madre.
  • Un estudio más reciente sobre la recuperación funcional motora después de lesiones de la médula espinal en ratones mostró que después de trasplantar células madre pluripotentes inducidas por humanos en los ratones, las células se diferenciaron en tres linajes neuronales en la médula espinal. Las células estimularon el recrecimiento de la médula espinal dañada, mantuvieron la mielinización y formaron sinapsis. Estos resultados positivos se observaron durante más de 112 días después de la lesión de la médula espinal, sin formación de tumores. [60] No obstante, un estudio de seguimiento realizado por el mismo grupo mostró distintos clones de células madre pluripotentes inducidas por humanos que eventualmente formaron tumores. [61]
  • Dado que las iPSC solo se pueden producir con alta eficiencia en este momento mediante modificaciones, generalmente se predice que son menos seguras y más tumorigénicas que las hESC. Todos los genes que se ha demostrado que promueven la formación de iPSC también se han relacionado con el cáncer de una forma u otra. Algunos de los genes son oncogenes conocidos, incluidos los miembros de la familia Myc. Si bien la omisión de Myc aún permite la formación de IPSC, la eficiencia se reduce hasta 100 veces.
  • Se ha demostrado un método no genético para producir iPSC utilizando proteínas recombinantes, pero su eficacia fue bastante baja. [46] Sin embargo, los perfeccionamientos de esta metodología que produzcan una mayor eficiencia pueden conducir a la producción de iPSC más seguras. En general, se cree que otros enfoques, como el uso de adenovirus o plásmidos, son más seguros que los métodos retrovirales.
  • Un área importante para los estudios futuros en el campo de las iPSC es probar directamente la tumorigenicidad de las iPSC utilizando métodos que imitan los enfoques que se utilizarían para las terapias de medicina regenerativa. Dichos estudios son cruciales ya que las iPSC no solo forman teratoma, sino que también los ratones derivados de las iPSC tienen una alta incidencia de muerte por cáncer maligno. [62] Se publicó un artículo de 2010 en la revista Stem Cells que indica que las células iPS son mucho más tumorigénicas que las ESC, lo que respalda la idea de que la seguridad de las células iPS es una preocupación seria. [63]
  • La preocupación por la inmunogenicidad de las células IPS surgió en 2011 cuando Zhou et al. realizó un estudio que incluía un ensayo de formación de teratoma y demostró que las células IPS producían una respuesta inmune lo suficientemente fuerte como para provocar el rechazo de las células. Sin embargo, cuando se realizó un procedimiento similar en células ES genéticamente equivalentes, Zhou et al. encontraron teratomas , lo que indicaba que las células eran toleradas por el sistema inmunológico. [64] En 2013, Araki et al. intentó reproducir la conclusión obtenida por Zhou et al. utilizando un procedimiento diferente. Tomaron células de una quimera que se había cultivado a partir de clones de IPSC y un embrión de ratón, este tejido luego se trasplantó a singénicoratones. Llevaron a cabo una prueba similar utilizando células madre embrionarias en lugar del clon de IPSC y compararon los resultados. Los hallazgos indican que no hubo diferencia significativa en la respuesta inmunogénica producida por las células IPS y las células ES. Además, Araki et al. informaron poca o ninguna respuesta inmunogénica para ambas líneas celulares. [65] Por tanto, Araki et al. no pudo llegar a la misma conclusión que Zhou et al.

Los logros recientes y las tareas futuras para la terapia celular segura basada en iPSC se recopilan en la revisión de Okano et al. [66]

Investigación médica

La tarea de producir células iPS sigue siendo un desafío debido a los seis problemas mencionados anteriormente. Un compromiso clave que hay que superar es el que existe entre la eficiencia y la integración genómica. La mayoría de los métodos que no se basan en la integración de transgenes son ineficaces, mientras que los que sí se basan en la integración de transgenes se enfrentan a problemas de reprogramación incompleta y génesis tumoral, aunque se ha intentado una gran cantidad de técnicas y métodos. Otro gran conjunto de estrategias es realizar una caracterización proteómica de células iPS. [57] Nuevos estudios y nuevas estrategias deberían generar soluciones óptimas a los cinco desafíos principales. Un enfoque podría intentar combinar los atributos positivos de estas estrategias en una técnica finalmente efectiva para reprogramar células a células iPS.

Otro enfoque es el uso de células iPS derivadas de pacientes para identificar fármacos terapéuticos capaces de rescatar un fenotipo. Por ejemplo, las líneas celulares iPS derivadas de pacientes afectados por el síndrome de displasia ectodérmica (EEC), en los que el gen p63 está mutado, muestran un compromiso epitelial anormal que podría ser parcialmente rescatado por un pequeño compuesto. [67]

Modelado de enfermedades y desarrollo de fármacos

Una característica atractiva de las células iPS humanas es la capacidad de derivarlas de pacientes adultos para estudiar la base celular de la enfermedad humana. Dado que las células iPS se renuevan por sí solas y son pluripotentes, representan una fuente teóricamente ilimitada de células derivadas de pacientes que pueden convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo. Esto es particularmente importante porque muchos otros tipos de células humanas derivadas de pacientes tienden a dejar de crecer después de algunos pases en cultivo de laboratorio. Las células iPS se han generado para una amplia variedad de enfermedades genéticas humanas, incluidos trastornos comunes como el síndrome de Down y la poliquistosis renal. [68] [69]En muchos casos, las células iPS derivadas del paciente exhiben defectos celulares no observados en las células iPS de pacientes sanos, lo que proporciona información sobre la fisiopatología de la enfermedad. [70] Un proyecto de colaboración internacional, StemBANCC, se formó en 2012 para construir una colección de líneas de células iPS para la detección de drogas para una variedad de enfermedades. Gestionado por la Universidad de Oxford , el esfuerzo reunió fondos y recursos de 10 compañías farmacéuticas y 23 universidades. El objetivo es generar una biblioteca de 1500 líneas celulares iPS que se utilizarán en las primeras pruebas de drogas al proporcionar un entorno de enfermedad humana simulada. [71]Además, la combinación de la tecnología hiPSC y los indicadores de voltaje y calcio codificados genéticamente proporcionó una plataforma a gran escala y de alto rendimiento para la detección de la seguridad de los medicamentos cardiovasculares. [72] [73]

Síntesis de órganos

Investigadores de Japón informaron de una prueba de concepto del uso de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) para generar órganos humanos para trasplante . Se cultivaron ' brotes de hígado ' humanos (iPSC-LB) a partir de una mezcla de tres tipos diferentes de células madre: hepatocitos (para la función hepática) extraídos de las iPSC; células madre endoteliales (para formar el revestimiento de los vasos sanguíneos ) a partir de la sangre del cordón umbilical ; y células madre mesenquimales (para formar tejido conectivo ). Este nuevo enfoque permite que diferentes tipos de células se autoorganicen en un órgano complejo, imitando el proceso del desarrollo fetal . Después de crecer in vitroDurante unos días, las yemas del hígado se trasplantaron a ratones donde el "hígado" se conectó rápidamente con los vasos sanguíneos del huésped y continuó creciendo. Lo más importante es que realiza funciones hepáticas regulares, incluida la metabolización de fármacos y la producción de proteínas específicas del hígado. Otros estudios controlarán la longevidad del órgano trasplantado en el cuerpo huésped (capacidad para integrarse o evitar el rechazo ) y si se transformará en tumores . [74] [75] Con este método, las células de un ratón podrían usarse para probar 1,000 compuestos de fármacos para tratar enfermedades hepáticas y reducir el uso de animales en hasta 50,000. [76]

Reparación de tejidos

Se indujeron células embrionarias de sangre de cordón en células madre pluripotentes utilizando ADN plasmídico. Utilizando los marcadores endoteliales / pericíticos de la superficie celular CD31 y CD146 , los investigadores identificaron el "progenitor vascular", las células madre vasculares multipotentes de alta calidad. Después de que las células iPS se inyectaran directamente en el vítreo de la retina dañada de los ratones, las células madre se injertaron en la retina, crecieron y repararon los vasos vasculares . [77] [78]

Se demostró que las NSC derivadas de iPSC marcadas inyectadas en animales de laboratorio con lesiones cerebrales migraban a las lesiones y se observó alguna mejora de la función motora. [79]

Cardiomiocitos

Las células del músculo cardíaco que late, los cardiomiocitos derivados de iPSC , se pueden producir en masa utilizando protocolos de diferenciación definidos químicamente. [80] Estos protocolos típicamente modulan las mismas vías de señalización del desarrollo necesarias para el desarrollo del corazón . [81] Estos cardiomiocitos iPSC pueden recapitular arritmias genéticas y respuestas cardíacas a fármacos, ya que exhiben los mismos antecedentes genéticos que el paciente del que se derivaron. [82] [83]

En junio de 2014, Takara Bio recibió la transferencia de tecnología de iHeart Japan, una empresa de riesgo del Instituto de Investigación de Células iPS de la Universidad de Kyoto, para hacer posible el uso exclusivo de tecnologías y patentes que inducen la diferenciación de células iPS en cardiomiocitos en Asia. La compañía anunció la idea de vender cardiomiocitos a compañías farmacéuticas y universidades para ayudar a desarrollar nuevos medicamentos para enfermedades cardíacas. [84]

El 9 de marzo de 2018, el Comité de Medicina Regenerativa Especificada de la Universidad de Osaka aprobó oficialmente el primer plan de investigación clínica del mundo para trasplantar una “lámina de miocardio” hecha de células iPS en el corazón de pacientes con insuficiencia cardíaca grave. La Universidad de Osaka anunció que había presentado una solicitud ante el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar el mismo día.

El 16 de mayo de 2018, el plan de investigación clínica fue aprobado por el grupo de expertos del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar con una condición. [85] [86]

En octubre de 2019, un grupo de la Universidad de Okayama desarrolló un modelo de cardiopatía isquémica utilizando cardiomiocitos diferenciados de células iPS. [87]

las células rojas de la sangre

Aunque una pinta de sangre donada contiene alrededor de dos billones de glóbulos rojos y se recolectan más de 107 millones de donaciones de sangre en todo el mundo, todavía existe una necesidad crítica de sangre para transfusiones. En 2014, los glóbulos rojos tipo O se sintetizaron en el Servicio Nacional de Transfusión de Sangre de Escocia de iPSC. Se indujo a las células a convertirse en mesodermo y luego en glóbulos y luego en glóbulos rojos. El paso final fue hacerlos expulsar sus núcleos y madurar adecuadamente. El tipo O se puede transfundir a todos los pacientes. No se esperaba que los ensayos clínicos en humanos comenzaran antes de 2016. [88]

Ensayo clínico

El primer ensayo clínico en humanos que utilizó iPSC autólogas fue aprobado por el Ministerio de Salud de Japón y se iba a realizar en 2014 en el Centro Riken de Biología del Desarrollo en Kobe . Sin embargo, el juicio se suspendió después de que las nuevas leyes de medicina regenerativa de Japón entraran en vigor en noviembre de 2015. [89] Más específicamente, un conjunto de directrices existentes se reforzó para tener fuerza de ley (anteriormente meras recomendaciones). [90] Las iPSC derivadas de las células de la piel de seis pacientes que padecían degeneración macular húmeda relacionada con la edad se reprogramaron para diferenciarlas encélulas del epitelio pigmentario de la retina (RPE) . La hoja de células se trasplantaría a la retina afectada donde se extirpó el tejido degenerado del EPR. El monitoreo de la restauración de la seguridad y la visión debía durar de uno a tres años. [91] [92]

En marzo de 2017, un equipo dirigido por Masayo Takahashi completó el primer trasplante exitoso de células retinianas derivadas de iPS de un donante al ojo de una persona con degeneración macular avanzada. [93] Sin embargo, se informó que ahora están teniendo complicaciones. [94] Los beneficios de utilizar iPSC autólogas son que, en teoría, no hay riesgo de rechazo y que elimina la necesidad de utilizar células madre embrionarias . Sin embargo, estas iPSC se derivaron de otra persona. [92]

Actualmente, se están realizando nuevos ensayos clínicos con IPSC no solo en Japón, sino también en los EE. UU. Y Europa. [95] La investigación realizada en 2021 en el registro de ensayos Clinicaltrials.gov identificó 129 listas de ensayos que mencionaban IPSC, pero la mayoría eran no intervencionistas. [96]

Estrategia para obtener iPSC universales

Para que las tecnologías de medicina regenerativa basadas en iPSC estén disponibles para más pacientes, es necesario crear iPSC universales que puedan trasplantarse independientemente de los haplotipos de HLA . La estrategia actual para la creación de iPSC universales tiene dos objetivos principales: eliminar la expresión de HLA y prevenir los ataques de células NK debido a la eliminación de HLA. Se ha informado que la deleción de los genes B2M y CIITA usando el sistema CRISPR / Cas9 suprime la expresión de HLA clase I y clase II, respectivamente. Para evitar ataques de células NK. transducción de ligandos que inhiben las células NK, como HLA-E ySe ha utilizado CD47 . [97] El HLA-C no se modifica, ya que los 12 alelos comunes del HLA-C son suficientes para cubrir el 95% de la población mundial. [97]

Propiedades anti-envejecimiento

Una célula madre mesenquimatosa multipotente, cuando se induce a la pluripotencia, es muy prometedora para retardar o revertir los fenotipos del envejecimiento. Estas propiedades antienvejecimiento se demostraron en los primeros ensayos clínicos en 2017. [98] En 2020, los investigadores de la Universidad de Stanford concluyeron después de estudiar ratones ancianos que las células humanas viejas, cuando se someten a los factores Yamanaka, podrían rejuvenecer y volverse casi indistinguibles de sus contrapartes más jóvenes. [99]

Ver también

  • Células madre inducidas
  • Tratamientos con células madre
  • Adquisición de células pluripotenciales activada por estímulos , una afirmación ahora desacreditada de generación de células madre pluripotentes al sumergir las células en un ácido
  • Células madre pluripotentes inducidas frente a líneas de células madre embrionarias obtenidas por SCNT (discusión)
  • Desdiferenciación
  • Diferenciación dirigida
  • Pluripotencia

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enlaces externos

  • Centro de investigación y aplicación de células iPS, Universidad de Kyoto
  • Con pocos factores, las células adultas adquieren el carácter de células madre embrionarias.
  • Generación de células iPS a partir de MEFS mediante la expresión forzada de Sox-2, Oct-4, c-Myc y Klf4
  • Video de 2 minutos de BSCRF sobre células madre pluripotentes inducidas
  • 20Minute Video / El descubrimiento y el futuro de las células madre pluripotentes inducidas (iPS) por el Dr. Yamanaka 8 de enero de 2008
  • Ficha informativa sobre reprogramación
  • Taller práctico de la Universidad de Oxford sobre tecnología de células madre pluripotentes
  • Allen Cell Explorer: visualización 3D realista, basada en datos, de un hiPSC vivo en su estado pluripotente
  • Curso CamBioScience iPSC
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