El factor 4 similar a Kruppel ( KLF4 ; factor similar a Krüppel enriquecido en el intestino o GKLF ) es un miembro de la familia KLF de factores de transcripción con dedos de zinc , que pertenece a la familia relativamente grande de factores de transcripción similares a SP1 . [5] [6] [7] KLF4 participa en la regulación de la proliferación , diferenciación , apoptosis y reprogramación de células somáticas . La evidencia también sugiere que KLF4 es un supresor de tumores en ciertos cánceres , incluido el cáncer colorrectal . [8]Tiene tres dedos de zinc C2H2 en su terminal carboxilo que están estrechamente relacionados con otro KLF, KLF2 . [6] Tiene dos secuencias de localización nuclear que le indican que se localice en el núcleo. [9] En las células madre embrionarias (ESC), se ha demostrado que KLF4 es un buen indicador de la capacidad similar a la del tallo. Se sugiere que lo mismo ocurre con las células madre mesenquimales (MSC).
KLF4 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | KLF4 , EZF, GKLF, factor 4 similar a Kruppel (intestino), factor 4 similar a Kruppel | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 602253 MGI : 1342287 HomoloGene : 3123 GeneCards : KLF4 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 9: 107,48 - 107,49 Mb | Crónicas 4: 55,53 - 55,53 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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En los seres humanos, la proteína tiene 513 aminoácidos, con un peso molecular previsto de aproximadamente 55 kDa, y está codificada por el gen KLF4 . [10] El gen KLF4 se conserva en chimpancés, mono rhesus , perro, vaca, ratón, rata, pollo, pez cebra y rana. [11] KLF4 se identificó por primera vez en 1996. [12]
Interacciones
KLF4 puede activar la transcripción interactuando a través de su extremo N con coactivadores transcripcionales específicos, como la familia de coactivadores p300-CBP . [13] [14] [15] La represión transcripcional por KLF4 es llevada a cabo por KLF4 compitiendo con un activador por unirse a una secuencia de ADN diana (9-12). [16] [17] [18] [19] Se ha demostrado que KLF4 interactúa con la proteína de unión a CREB . [20]
Se encontró que el factor de transcripción Klf4 presente en el promotor de una subunidad enzimática de la telomerasa ( TERT ), donde formó un complejo con β-catenina . Se requirió Klf4 para la acumulación de β-catenina en el promotor Tert pero no pudo estimular la expresión de Tert en ausencia de β-catenina. [21]
Función
KLF4 tiene diversas funciones y ha llamado la atención en los últimos años porque algunas de sus funciones son aparentemente contradictorias, pero principalmente desde el descubrimiento de su papel integral como uno de los cuatro factores clave que son esenciales para la inducción de células madre pluripotentes. [22] [23] KLF4 está altamente expresado en células que no se dividen y su sobreexpresión induce la detención del ciclo celular. [12] [24] [25] [26] [27] KLF4 es particularmente importante para prevenir la división celular cuando el ADN está dañado. [24] [26] [27] [28] KLF4 también es importante para regular el número de centrosoma y el número de cromosomas (estabilidad genética), [29] [30] [31] y para promover la supervivencia celular. [32] [33] [34] [35] [36] [37] Sin embargo, algunos estudios han revelado que, en determinadas condiciones, el KLF4 puede cambiar su función de supervivencia procelular a muerte procelular. [36] [38] [39] [40]
KLF4 se expresa en las células que no se dividen y se diferencian terminalmente en el epitelio intestinal , donde KLF4 es importante en la regulación de la homeostasis del epitelio intestinal (diferenciación celular terminal y localización adecuada de los diferentes tipos de células del epitelio intestinal). [41] [42] [43] [44] En el epitelio intestinal, KLF4 es un regulador importante de los genes de la vía de señalización Wnt de los genes que regulan la diferenciación. [44]
KLF4 se expresa en una variedad de tejidos y órganos tales como: la córnea donde se requiere para la función de barrera epitelial [45] [46] y es un regulador de genes requeridos para la homeostasis corneal; [47] la piel donde se requiere para el desarrollo de la función de barrera de permeabilidad de la piel; [48] [49] [50] el tejido óseo y dental donde regula el desarrollo esquelético normal; [51] [52] [53] [54] célula epitelial del tracto reproductivo masculino y femenino del ratón [55] donde en los machos es importante para la espermatogénesis adecuada; [56] [57] [58] células endoteliales vasculares [59] donde es fundamental para prevenir la fuga vascular en respuesta a estímulos inflamatorios; [60] glóbulos blancos donde media las respuestas inflamatorias diferenciación celular [61] [62] [63] [64] y proliferación; [64] [65] los riñones donde participa en la diferenciación de células madre embrionarias y células madre pluripotentes inducidas (iPS) al linaje renal in vitro [66] y su desregulación se ha relacionado con algunas patologías renales. [67] [68] [69]
Funciones en las enfermedades
Varias líneas de evidencia han demostrado que el papel de KLF4 en la enfermedad depende del contexto, donde bajo ciertas condiciones puede jugar un papel y bajo diferentes condiciones puede asumir un papel completamente opuesto.
KLF4 es un factor antitumoral y su expresión a menudo se pierde en varios tipos de cáncer humano, como cáncer colorrectal , [70] cáncer gástrico , [71] carcinoma de células escamosas de esófago, [33] cáncer intestinal, [72] cáncer de próstata , [73] cáncer de vejiga [74] y cáncer de pulmón . [75]
Sin embargo, en algunos tipos de cáncer, el KLF4 puede actuar como un promotor tumoral cuando se ha informado de un aumento de la expresión de KLF4, como en el carcinoma oral de células escamosas [76] y en el carcinoma ductal de mama primario. [77] Además, la sobreexpresión de KLF4 en la piel resultó en hiperplasia y displasia , [78] que conducen al desarrollo de carcinoma de células escamosas. [79] Se observó un hallazgo similar en el epitelio esofágico, donde la sobreexpresión de KLF4 resultó en un aumento de la inflamación que eventualmente condujo al desarrollo de cáncer de células escamosas de esófago en ratones. [80]
El papel de KLF4 en la transición epitelial-mesenquimal (EMT) también es controvertido. Se demostró que estimula la EMT en algunos sistemas al promover / mantener la madre de las células cancerosas, como es el caso del cáncer de páncreas , [81] [82] [83] cáncer de cabeza y cuello, [84] cáncer de endometrio , [85] nasofaríngeo cáncer , [86] cáncer de próstata [87] y cáncer de pulmón no pequeño. [88] En condiciones de EMT inducida por TGFβ, se demostró que KLF4 suprime la EMT en los mismos sistemas en los que se demostró que promueve la EMT, como el cáncer de próstata [89] y el cáncer de páncreas. [90] Además, se demostró que KLF4 suprime la EMT en cáncer epidérmico, [91] cáncer de mama, [36] cáncer de pulmón, [92] células de carcinoma nasofaríngeo resistentes al cisplatino, [93] y en células de carcinoma hepatocelular. [ cita requerida ]
KLF4 juega un papel importante en varias enfermedades vasculares en las que se demostró que regula la inflamación vascular controlando la polarización de los macrófagos [94] y la formación de placas en la aterosclerosis . [95] [96] [97] Regula positivamente la apolipoproteína E , que es un factor antiaterosclerótico. [96] También participa en la regulación de la angiogénesis . Puede suprimir la angiogénesis al regular la actividad de NOTCH1 , [98] mientras que en el sistema nervioso central su sobreexpresión conduce a displasia vascular. [99]
KLF4 puede promover la inflamación mediando la vía inflamatoria dependiente de NF-κB, como en los macrófagos, [18] el epitelio esofágico [80] y en la colitis aguda inducida químicamente en ratones. [100] Sin embargo, KLF4 también puede suprimir la activación de señales inflamatorias como en las células endoteliales en respuesta a estímulos proinflamatorios. [59]
KLF4 es esencial para la respuesta celular al daño del ADN. Es necesario para prevenir la entrada del ciclo celular en la mitosis después de un daño del ADN inducido por irradiación γ, [26] [27] para promover los mecanismos de reparación del ADN (20) y para evitar que la célula irradiada sufra una muerte celular programada (apoptosis) (23, 25,26). [32] [34] [35] En un estudio, se reveló la importancia in vivo de KLF4 en respuesta al daño del ADN inducido por irradiación γ donde la deleción de KLF4 específicamente del epitelio intestinal en ratones conduce a la incapacidad del epitelio intestinal para regenerarse y dar como resultado un aumento de la mortalidad de estos ratones. [35]
Importancia en las células madre
Takahashi y Yamanaka fueron los primeros en identificar KLF4 como uno de los cuatro factores ( oct-3/4 + sox2 + Klf4 + c-Myc ) que se requieren para inducir fibroblastos embrionarios y adultos de ratón en células madre pluripotentes (iPS). [23] También se encontró que esto es cierto para los fibroblastos humanos adultos . [22] Desde 2006 hasta hoy, el trabajo de investigación clínicamente relevante en células madre e inducción de células madre ha aumentado dramáticamente (más de 10,000 artículos de investigación, en comparación con aproximadamente 60 entre los años 1900 y 2005). Los estudios funcionales in vivo sobre el papel de KLF4 en las células madre son raros. Recientemente, un grupo investigó el papel de KLF4 en una población particular de células madre intestinales, las células madre Bmi1 +. [37] Esta población de células madre intestinales: normalmente se dividen lentamente, se sabe que son resistentes a las lesiones por radiación y son las responsables de la regeneración del epitelio intestinal después de una lesión por radiación. [101] El estudio mostró que en el intestino, después del daño del ADN inducido por la irradiación γ, KLF4 puede regular la regeneración epitelial al modular el destino de las propias células madre Bmi1 + (( BMI1 )) y, en consecuencia, el desarrollo de las células madre intestinales Bmi1 + +. -linaje derivado. [37]
Ver también
- Factores de tipo Kruppel
Notas
Referencias
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enlaces externos
- KLF4 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Resultados y literatura de expresión de microarrays KLF4
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .