La iduronidasa ( EC 3.2.1.76 , L-iduronidasa , alfa-L-iduronidasa , laronidasa ), vendida como Aldurazyme , es una enzima con el nombre sistemático de glucosaminoglicano alfa-L-iduronohidrolasa . [3] [4] [5] Esta enzima cataliza la hidrólisis de enlaces alfa-L-iduronosídicos no sulfatados en el dermatán sulfato . [6]
iduronidasa, α-L- | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | IDUA | |||||
Gen NCBI | 3425 | |||||
HGNC | 5391 | |||||
OMIM | 252800 | |||||
RefSeq | NM_000203 | |||||
UniProt | P35475 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 3.2.1.76 | |||||
Lugar | Chr. 4 p16.3 | |||||
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Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Aldurazyme |
Otros nombres | alfa-L-idosiduronasa, laronidasa (recombinación genética) (JAN) ( JAN JP ) |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Intravenoso (IV) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Identificadores | |
Número CAS |
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DrugBank | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 3567 H 5645 N 921 O 1261 P 4 S 12 |
Masa molar | 82 117 0,20 g · mol -1 |
Es una enzima glicoproteica que se encuentra en los lisosomas de las células. Interviene en la degeneración de glicosaminoglicanos como el dermatán sulfato y el heparán sulfato . La enzima actúa hidrolizando los residuos terminales de ácido alfa- L -idurónico de estas moléculas, degradándolos. Se informa que la proteína tiene una masa de aproximadamente 83 kilodaltons. [6]
Patología
Una deficiencia en la proteína IDUA se asocia con mucopolisacaridosis (MPS). MPS, un tipo de enfermedad por almacenamiento lisosómico, se clasifica del I al VII. El tipo I se conoce como síndrome de Hurler y el tipo I, S se conoce como síndrome de Scheie , que tiene un pronóstico más leve en comparación con el de Hurler. En este síndrome, los glicosaminoglicanos se acumulan en los lisosomas y causan una enfermedad sustancial en muchos tejidos diferentes del cuerpo. Las mutaciones IDUA dan como resultado el fenotipo MPS 1 , que se hereda de forma autosómica recesiva . [7] La alfa-L-iduronidasa defectuosa da como resultado una acumulación de heparán y dermatán sulfato dentro de los fagocitos, el endotelio, las células del músculo liso, las neuronas y los fibroblastos. Bajo microscopía electrónica, estas estructuras se presentan como estructuras laminadas llamadas cuerpos de cebra.
Es posible el diagnóstico prenatal de esta deficiencia enzimática.
Aldurazyme
General
Aldurazyme es el nombre de la variante comercializada de la enzima iduronidasa, que hidroliza los residuos de ácido alfa-L-idurónico de dermatán sulfato y heparina sulfato . Producido en ovarios de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante, Aldurazyme es fabricado por BioMarin Pharmaceutical Inc. y distribuido por Genzyme Corporation (una subsidiaria de Sanofi). Aldurazyme se administra como una infusión intravenosa lenta. La enzima recombinante tiene una longitud de 628 aminoácidos con 6 sitios de modificación de oligosacáridos unidos a N y dos cadenas de oligosacáridos que terminan en azúcares manosa. [6]
Uso medico
Aldurazyme está indicado en los EE. UU. Para personas con las formas Hurler y Hurler-Scheie de mucopolisacaridosis I (MPS I) y para las personas con la forma Scheie que tienen síntomas de moderados a graves. [8]
Aldurazyme está indicado en la UE para la terapia de reemplazo enzimático a largo plazo en pacientes con un diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis I (MPS I; deficiencia de alfa-L-iduronidasa) para tratar las manifestaciones no neurológicas de la enfermedad. [9]
Aldurazyme fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos y en la Unión Europea en 2003. [10] [11] [8] [9]
Trabajo preclínico
La dosificación para los estudios clínicos en humanos se basó en estudios caninos de MPS I. [12]
Ensayos clínicos
Se realizaron tres ensayos clínicos para establecer la farmacología, la eficacia y la seguridad de la administración intravenosa semanal del fármaco. Estos estudios incluyeron un estudio de fase I abierto, un estudio de fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y un estudio de extensión abierto de fase III. También se realizó un estudio pediátrico joven de fase II. [12]
Los ensayos clínicos y los datos de seguridad posteriores a la comercialización indican que el efecto secundario adverso más común de Aldurazyme es la reacción alérgica. [12] Para prevenir reacciones alérgicas y dificultad respiratoria, el prospecto del paquete de Aldurazyme sugiere que se administren antihistamínicos a los pacientes antes de la infusión. [12] La reacción alérgica ocurre en aproximadamente el 1% de los pacientes. Se recomienda que los pacientes con alto riesgo de dificultad respiratoria reciban su infusión en una instalación equipada para hacer frente a una respuesta anafiláctica. [12] (Los factores de alto riesgo incluyen apnea del sueño, insuficiencia respiratoria, enfermedad respiratoria o experiencia previa con una reacción alérgica a Aldurazyme. Se debe sopesar el riesgo-beneficio para los pacientes con antecedentes de respuesta alérgica grave en cuanto a si el fármaco debe administrarse nuevamente). [12] En un memorando de 2002, Melanie Hartsough, Ph.D., DTP del Departamento de Salud y Servicios Humanos de la FDA declaró: "La agregación del producto podría mejorar las respuestas inmunitarias, específicamente neutralizando los anticuerpos, lo que puede limitar la respuesta a la terapia, mientras que un producto altamente desagregado puede inducir tolerancia inmune ". Parece que luego pasó a pedir una mayor justificación de algún aspecto relevante del proceso de producción, aunque la mayoría de este memorando en particular no se ha hecho público y no está claro si esta preocupación es relevante para la alta tasa de alergias. respuesta a esta droga. [13]
Además, se recomienda que a los pacientes se les administren antipiréticos antes de su uso. Según el sitio web de Aldurazyme, los efectos adversos más comunes observados en un ensayo clínico controlado con placebo de 26 semanas en pacientes de 6 años o más son rubor, pirexia, dolor de cabeza y erupción cutánea. Se observó rubor en el 23% de los pacientes, o cinco personas, en este estudio clínico relativamente pequeño. Este ensayo se amplió. En la extensión, se observó que algunos pacientes presentaban dolor abdominal y reacción en el lugar de la infusión. [12]
El sitio web también indica que en un ensayo clínico no controlado de etiqueta abierta de 52 semanas, las reacciones graves más comunes en niños menores de 6 años fueron "otitis media (20%) y caterización venosa central requerida para la infusión de ALDURAZYME (15%). Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes de 6 años o menos fueron reacciones a la perfusión notificadas en el 35% (7 de 20) de los pacientes e incluyeron pirexia (30%), escalofríos (20%), aumento de la presión arterial (10%), taquicardia (10%). %) y la saturación de oxígeno disminuyó (10%). Otras reacciones a la infusión notificadas con frecuencia que ocurrieron en ≥5% de los pacientes fueron palidez, temblor, dificultad respiratoria, sibilancias, crepitaciones (pulmonares), prurito y erupción ". [12]
Un ensayo clínico de fase IV se encuentra actualmente [ ¿cuándo? ] reclutar participantes para investigar si Aldurazyme pasa a través de la leche materna y si tiene algún efecto en los lactantes. [14] [ necesita actualización ]
Regulación
Aldurazyme fue el primer fármaco aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos para comercializarse como tratamiento para MPS I. Fue aprobado en abril de 2003. La autorización de comercialización en la Unión Europea fue otorgada en junio de 2003 por la Comisión Europea. Aldurazyme disfruta del estatus de medicamento huérfano tanto en los Estados Unidos como en la Unión Europea, aunque en ambos su período de exclusividad de medicamentos huérfanos ha expirado. (La exclusividad de medicamentos huérfanos, que impide que la FDA o un organismo europeo similar apruebe el mismo medicamento propuesto por otra empresa para el mismo uso enumerado, dura solo siete años en los Estados Unidos y diez años en la Unión Europea). Aldurazyme se le otorgó la designación de huérfano para Tratamiento de pacientes con mucopolisacaridosis-I el 24 de septiembre de 1997. [15] [16] [17]
A partir de 2014, se ordenó que Aldurazyme se produjera utilizando Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) y, junto con varios otros productos de enzimas recombinantes producidos por Biomarin, se fabricó en las instalaciones de producción ubicadas en Novato, California. Tanto el envasado como el envasado fueron realizados por contratistas. Todos los proveedores y contratistas también tienen el mandato de seguir las BPM, y tanto ellos como BioMarin están sujetos a inspección y revisión. Las instalaciones de BioMarin han recibido la aprobación de la FDA y la Comisión Europea. [18]
Plan de comercialización
Aldurazyme es fabricado por BioMarin en California. Genzyme lo comercializa y distribuye en los Estados Unidos, la Unión Europea y en todo el mundo. [15] La patente de Aldurazyme fue presentada por BioMarin el 12 de noviembre de 1999, patente no. US 6426208 B1, "α-L-iduronidasa recombinante, métodos para producir y purificar la misma y métodos para tratar enfermedades causadas por deficiencias de la misma". [19]
Aldurazyme generó un ingreso neto de productos de $ 105.6 millones de $ 738.4 millones en ingresos de ganancias netas en 2014, $ 83.6 millones de $ 538.4 millones en 2013 y $ 82.2 millones de $ 496.5 millones en 2012, lo que lo convierte en el tercer producto más rentable de BioMarin detrás de Naglazyme y Kuvan. [18] En 2011, Aldurazyme generó ingresos netos por productos de $ 82,8 millones de $ 437,6 millones de ingresos netos, y en 2010 obtuvo $ 71,2 millones de $ 369,7 millones en ingresos netos por productos. [20] Aldurazyme obtuvo $ 70.2 millones en ingresos por ganancias en 2009 de un total de $ 315.7 $ 72.5 millones en ingresos fueron compensados en 2008 de los $ 251.9 millones de Biomarin en ingresos por productos ese año. [16] [21]
BioMarin describió su estrategia comercial de la siguiente manera en su Formulario 10-K de la Comisión de Bolsa y Valores de los Estados Unidos de 2014:
BioMarin Pharmaceutical Inc. (BioMarin, nosotros, nosotros o nuestro) desarrolla y comercializa productos farmacéuticos innovadores para enfermedades y afecciones médicas graves. Seleccionamos productos candidatos para enfermedades y afecciones que representan una necesidad médica importante no satisfecha, tenemos una biología bien entendida y brindamos la oportunidad de ser los primeros en comercializar u ofrecer un beneficio significativo sobre los productos existentes.
- Formulario 10-K de la Comisión de Bolsa y Valores de Estados Unidos de BioMarin Pharmaceuticals de 2014 [22]
Con base en este modelo de negocio, es fácil entender por qué BioMarin se habría dirigido a una enfermedad como MPS I para su tratamiento. Es, como se describe, una condición huérfana con un mecanismo bien definido. Además, antes del desarrollo de Aldurazyme, no existían medicamentos para tratar MPS I, lo que permitió a BioMarin ser el primero en comercializar su nuevo producto farmacéutico. Desde el lanzamiento de Aldurazyme, se ha lanzado un fármaco más para tratar MPS; Elaprase es un tratamiento para MPS II.
En 2016, Aldurazyme tuvo un costo promedio por paciente de $ 355,816. [23]
Colaboración entre BioMarin y Genzyme
BioMarin / Genzyme es una sociedad de responsabilidad limitada 50/50 que es copropietaria de los derechos intelectuales de Aldurazyme y trabaja en colaboración en investigación y desarrollo. BioMarin es responsable de la producción de Aldurazyme. Vende el producto terminado a Genzyme, que es una subsidiaria de propiedad total de Sanofi. Genzyme paga una regalía del 39,5% al 50% trimestralmente sobre las ventas netas de productos a nivel mundial a BioMarin. Una parte de esta regalía se considera regalías de transferencia de producto, lo que significa que si cualquier Aldurazyme no se vende, BioMarin simplemente retiene la regalía de transferencia de producto, mientras que no recibe regalías adicionales. Solo en el caso de producto defectuoso, Genzyme reembolsa el producto Aldurazyme. [18]
Referencias
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- ^ "Aldurazyme 100 U / ml concentrado para solución para perfusión - Resumen de las características del producto (Ficha técnica)" . (emc) . 2 de enero de 2019 . Consultado el 14 de abril de 2020 .
- ^ Matalon R, Cifonelli JA, Dorfman A (enero de 1971). "L-iduronidasa en fibroblastos humanos cultivados e hígado". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 42 (2): 340–5. doi : 10.1016 / 0006-291x (71) 90108-2 . PMID 4993544 .
- ^ Roma LH, Garvin AJ, Neufeld EF (agosto de 1978). "Alfa-L-iduronidasa de riñón humano: purificación y caracterización". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 189 (2): 344–53. doi : 10.1016 / 0003-9861 (78) 90221-7 . PMID 30407 .
- ^ Srivastava RM, Hudson N, Seymour FR, Weissman B (1978). "Preparación de ácidos urónicos (aril α-L-idopiranosid)". Carbohidr. Res . 60 (2): 315–326. doi : 10.1016 / s0008-6215 (78) 80038-x .
- ^ a b c Aldurazyme (laronidasa) . Sitio web de la FDA de BioMarin Pharmaceuticals Inc. Consultado el 6 de diciembre de 2015.
- ^ Scott HS, Nelson PV, Litjens T, Hopwood JJ, Morris CP (septiembre de 1993). "Múltiples polimorfismos dentro del gen de la alfa-L-iduronidasa (IDUA): implicaciones para un papel en la modificación del fenotipo de la enfermedad MPS-I". Genética molecular humana . 2 (9): 1471–3. doi : 10.1093 / hmg / 2.9.1471 . PMID 8242073 .
- ^ a b "Inyección de aldurazimelaronidasa, solución, concentrado" . DailyMed . 12 de diciembre de 2019 . Consultado el 14 de abril de 2020 .
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- ^ "Información de aprobación de producto de laronidasa - acción de licencia" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 30 de septiembre de 2016. Archivado desde el original el 18 de enero de 2017 . Consultado el 14 de abril de 2020 .
- ^ "Aldurazyme: medicamentos aprobados por la FDA" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . Consultado el 14 de abril de 2020 .
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- ^ "Un estudio del efecto del tratamiento con aldurazyme (laronidasa) sobre la lactancia en pacientes femeninas con mucopolisacaridosis I (MPS I) y sus lactantes amamantados" . ClinicalTrials.gov . 5 de enero de 2007 . Consultado el 14 de abril de 2020 .
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- ^ Solicitud WO 9958691 , Kakkis ED, Tanamachi B, "α-L-iduronidasa recombinante, métodos para producir y purificar la misma y métodos para tratar enfermedades causadas por deficiencias de la misma", publicada el 18 de noviembre de 1999 =, asignada a Harbor UCLA
- ^ Formulario 10-K de la Comisión de Bolsa y Valores de Estados Unidos . Productos farmacéuticos BioMarin. Por el año fiscal terminado el 31 de diciembre de 2012. Consultado el 6 de diciembre de 2015.
- ^ Farmacéutica BioMarin (BMRN) . wikinvest. Consultado el 6 de diciembre de 2015.
- ^ "Formulario 10-K de la Comisión de Bolsa y Valores de Estados Unidos]. BioMarin Pharmaceuticals. Para el año fiscal que finalizó el 31 de diciembre de 2014" . Consultado el 6 de diciembre de 2015 .
- ^ https://www1.magellanrx.com/media/604882/2016mrxtrendreport_final.pdf
Otras lecturas
- Clarke LA (11 de febrero de 2016). "Mucopolisacaridosis tipo I" . GeneReviews . Seattle (WA): Universidad de Washington. ISSN 2372-0697 . PMID 20301341 .
- "Mucopolisacaridosis tipo I" . MedlinePlus . NBK1162.
enlaces externos
- "Laronidasa" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Iduronidasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .