Inmunoglobulina M
La inmunoglobulina M ( IgM ) es uno de varios isotipos de anticuerpos (también conocidos como inmunoglobulinas ) que producen los vertebrados . IgM es el anticuerpo más grande y es el primer anticuerpo que aparece en la respuesta a la exposición inicial a un antígeno . [1] [2] En humanos y otros mamíferos que se han estudiado, los plasmablastos que residen en el bazo son la fuente principal para la producción de IgM específica. [3] [4]
En 1937, se observó un anticuerpo en caballos hiperinmunizados con polisacárido de neumococo que era mucho más grande que la típica γ-globulina de conejo, [5] con un peso molecular de 990 000 daltons . [6] De acuerdo con su gran tamaño, el nuevo anticuerpo se denominó originalmente γ-macroglobulina y luego, en la terminología posterior, como IgM—M para “macro”. Los dominios V de la inmunoglobulina normal son muy heterogéneos, lo que refleja su papel en la protección contra la gran variedad de microbios infecciosos, y esta heterogeneidad impidió el análisis estructural detallado de la IgM. Posteriormente se descubrieron dos fuentes de IgM homogénea. Primero, la proteína de alto peso molecular producida por algunos tipos de mieloma múltiple.pacientes se reconoció que era una γ-macroglobulina producida por el tumor, y debido a que el tumor es un clon , la IgM que produce es homogénea. [7] En la década de 1960, se desarrollaron métodos para inducir tumores productores de inmunoglobulinas (plasmacitomas) en ratones, proporcionando así una fuente de inmunoglobulinas homogéneas de varios isotipos, incluida la IgM (revisado en [8] ). Más recientemente, la expresión de genes de inmunoglobulina manipulados en cultivos de tejidos se puede utilizar para producir IgM con alteraciones específicas y, por lo tanto, identificar los requisitos moleculares para las características de interés.
Las inmunoglobulinas están compuestas por cadenas ligeras y cadenas pesadas. La cadena ligera (λ o κ) es una proteína de ~220 aminoácidos, compuesta por un dominio variable, VL (un segmento de aproximadamente 110 aminoácidos) y un dominio constante, CL (también de aproximadamente 110 aminoácidos de longitud). La cadena pesada µ de IgM es una proteína de ~576 aminoácidos e incluye un dominio variable (VH ~110 aminoácidos), cuatro dominios de región constante distintos (Cµ1, Cµ2, Cµ3, Cµ4, cada uno de ~110 aminoácidos) y un “pieza de cola” de ~20 aminoácidos. La cadena pesada µ contiene oligosacáridos en cinco residuos de asparagina. Los oligosacáridos en la IgM humana y de ratón se han caracterizado parcialmente mediante una variedad de técnicas, que incluyen RMN, unión a lectina, varios sistemas cromatográficos y sensibilidad enzimática (revisado en [9]). La estructura de los oligosacáridos en cada sitio varía en detalle, y los oligosacáridos predominantes (biantenario, triantenario, alto en manosa) difieren entre los sitios.
La estructura multimérica de IgM se muestra esquemáticamente en la Figura 1. La Figura 1A muestra el "heterodímero" compuesto por una cadena ligera, denominada L, y una cadena pesada, denominada µ. Las cadenas pesada y ligera se mantienen unidas tanto por enlaces disulfuro (representados como triángulos rojos) como por interacciones no covalentes.
La Figura 1B muestra dos unidades µL unidas por un enlace disulfuro en los dominios Cµ2; esta estructura (µL)2 a menudo se denomina “monómero” de IgM, ya que es análoga en algunos aspectos a la estructura de la inmunoglobulina G (IgG) .
Sobre la base de su velocidad de sedimentación y apariencia en micrografías electrónicas, se infirió que la IgM es principalmente un "pentámero", es decir, un polímero compuesto de cinco "monómeros" [(µL)2]5, y fue representado originalmente por los modelos en las Figuras 1C y 1D, con enlaces disulfuro entre los dominios Cµ3 y entre las piezas de la cola. [11] [12] También se muestra que la IgM pentamérica incluye una tercera proteína, la cadena J. La cadena J (J de unión) se descubrió como un componente unido covalentemente de IgA e IgM poliméricas. [13] [14] La cadena J es una proteína ácida pequeña (~137 aminoácidos). Como se muestra, la cadena J se une a dos cadenas µ a través de enlaces disulfuro que involucran cisteínas en las colas. [15]
A) El heterodímero µL, a veces llamado semimero, con dominios de región variable (VH, VL) y constante (Cµ1, Cµ2, Cµ3, Cµ4tp; CL). Las cisteínas que median los enlaces disulfuro entre las cadenas µ se muestran como puntas de flecha rojas, de modo que un enlace disulfuro de cisteína aparece como una doble punta de flecha roja (rombo rojo).
B) El “monómero” de IgM (µL)2. Los enlaces disulfuro entre los dominios Cµ2 están representados por una doble punta de flecha roja.
C, D) Dos modelos para el pentámero IgM que contiene la cadena J que han aparecido en varias publicaciones en varios momentos. Como en (B), los enlaces disulfuro entre los dominios Cµ2 y los enlaces disulfuro entre los dominios Cµ4tp están representados por una doble punta de flecha roja; los enlaces disulfuro de Cµ3 están representados (para mayor claridad) por flechas largas de dos puntas. La conectividad, es decir, el enlace disulfuro entre cadenas de las cadenas µ, se denota como conectividad eléctrica. En (C), los enlaces disulfuro Cµ3 unen cadenas µ en paralelo con los enlaces disulfuro Cµ4tp, y estos enlaces disulfuro unen cadenas µ en serie con los enlaces disulfuro Cµ2. En (D) los enlaces disulfuro Cµ2 y Cµ4tp unen cadenas µ en paralelo y ambos tipos unen cadenas µ en serie con los enlaces disulfuro Cµ3. (Figura reproducida con permiso de la editorial y los autores [10]).
A, B) Estas figuras representan dos de muchos modelos posibles de enlaces disulfuro entre cadenas µ en IgM hexamérica. Como en la Figura 1, los enlaces disulfuro Cµ2 y los enlaces disulfuro Cµ4tp están representados por una doble punta de flecha roja, y los enlaces disulfuro Cµ3 están representados por flechas largas de dos puntas. En ambos modelos A y B cada tipo de enlace disulfuro (Cµ2-Cµ2; Cµ3-Cµ3; Cµ4tp-Cµ4tp) une cadenas µ en serie con cada uno de los otros. Los métodos para distinguir estos y otros modelos se analizan en la referencia [28].
C) Esta representación de IgM pentamérica ilustra cómo la cadena J podría estar unida a cadenas µ que no están unidas a través de enlaces disulfuro Cµ3