Los indolocarbazoles (ICZ) son una clase de compuestos que se encuentran en estudio actualmente debido a su potencial como medicamentos contra el cáncer y al número prospectivo de derivados y usos que se encuentran solo en la columna vertebral básica. Aislada por primera vez en 1977, [1] se ha encontrado o desarrollado una amplia gama de estructuras y derivados en todo el mundo. Debido a la gran cantidad de estructuras disponibles, esta revisión se enfocará en los grupos más importantes aquí mientras cubre su ocurrencia, actividad biológica, biosíntesis y síntesis de laboratorio.
Clasificación química
Los indolocarbazoles pertenecen a la subclase alcaloide de los bisindoles. Los indolocarbazoles aislados con mayor frecuencia son los indolo (2,3-a) carbazoles; el subgrupo más común de los carbazoles Indolo (2,3-a) son los carbazoles Indolo (2,3-a) pirrol (3,4-c). Estos se pueden dividir en dos clases principales: halogenado (clorado) con un carbono C-7 completamente oxidado con solo un nitrógeno indol que contiene un enlace β-glicosídico y la segunda clase consiste en nitrógeno indol glicosilado, no halogenado y completamente carbono C-7 reducido.
Ocurrencia
La primera ICZ aislada, denominada estaurosporina (STA) fue en 1977 de un cultivo de Streptomyces staurosporeus encontrado en una muestra de suelo de la prefectura de Iwate, Japón. [2] La estereoquímica adecuada no se demostró hasta 1994. En el transcurso de la siguiente década, un estudio adicional del compuesto mostró cierta inhibición de hongos, actividad hipotensiva y, lo más importante, un inhibidor de proteína quinasa amplio. El siguiente descubrimiento histórico llegó con la detección de rebecamicina (REB) en una muestra de Lechevalieria aerocolonigenes , nuevamente en suelo, pero esta vez en una muestra de Panamá . Se descubrió que REB actúa contra la leucemia y el melanoma en ratones, y también contra las células de adenocarcinoma humano . [3]
Desde 1977, se han descubierto ICZ en todo el mundo en actinomicetos, bacterias que se encuentran comúnmente en el suelo. Numerosas formas han dado positivo por actividad antitumoral, como 7-hidroxi-STA y 7-oxo-STA2. Algunas de las cepas de las que se han encontrado compuestos ICZ son Actinomadura melliaura en Bristol Cove, California, Streptomyces hygroscopicus en la prefectura de Numazu, Japón, Micromonospora sp. L-31-CLO-002 de la isla de Fuerteventura, Canarias, España y Actinomadura sp. Cepa 007 de la bahía de Jiaozhou, China. La amplia distribución de las diversas cepas que producen estos compuestos no es sorprendente debido a la cantidad de propiedades que estos compuestos pueden adquirir con una funcionalización limitada por parte de la especie.
Además de los actinomicetos , las ICZ se han encontrado en hongos limosos (mixomicetos), algas verdiazules ( cianobacterias e invertebrados marinos. Al igual que los derivados de los actinomicetos, los que se encuentran en los mixomicetos cubren una amplia gama de derivados y funcionalizaciones. los más importantes hasta la fecha han sido la arciriacianina A, que se descubrió que inhibe un panel de células cancerosas humanas al afectar la PKC y la proteína tirosina quinasa, y el éster dimetílico del ácido licogálico A (que se encuentra en Tokushima, Japón de Lycogala epidendrum), que mostró fuertes Actividad antiviral. Algunas de las cepas de mixomicetos estudiadas son Arcyria ferruginea y Arcyria cinerea, ambas de la prefectura de Kochi, Japón. [1]
Se ha descubierto que tres especies de cianobacterias producen compuestos ICZ. Nostoc sphaericum de Manoa Hawaii, Tolypothrix tjipanasensis de Vero Beach, Florida y Fischerella ambigua cepa 108b de Leggingen, Suiza. Una nota interesante sobre las dos primeras es que muchas de las ICZ derivadas de ellas no tienen la unidad pirrolo [3,4-c] recocida. [4]
El último grupo principal en el que se encuentran las ICZ son varios invertebrados marinos. Se han descubierto tres especies de tunicado , un molusco , un gusano plano y una esponja en lugares que van desde Micronesia hasta Nueva Zelanda. Se están realizando pruebas para una mayor producción de invertebrados mediante estudios genéticos y basados en filo. [1]
Actividad biológica
Se ha descubierto que los indolocarbazoles exhiben una amplia gama de actividades, lo que hace que su presencia en la naturaleza no sea sorprendente. Debido a esta variedad, la siguiente sección examinará sus modos de acción en células bacterianas y de mamíferos de forma independiente, prestando especial atención a los efectos de las células cancerosas.
Los modos generales de acción que se encuentran en las células de mamíferos son la inhibición de las proteínas quinasas , la inhibición de la topoisomerasa del ADN eucariota y la unión intercalada al ADN. El número de proteína quinasas que se cree que existen en el genoma humano supera las seiscientas, [5] lo que hace que un inhibidor nanomolar como el STA sea extremadamente útil tanto para el tratamiento de diversas enfermedades como para el estudio de las proteínas quinasas en una variedad de funciones. Desde este descubrimiento, se ha realizado un gran esfuerzo para hacer derivados STA y REB altamente específicos. [6] Una de las principales lecciones aprendidas de la investigación inicial sobre STA fue el desarrollo del modelo farmacóforo para un inhibidor de proteína quinasa en el que un sistema de donación de hidrógeno bidentado flanqueado por varios grupos hidrófobos se inserta en el sitio de unión. La información derivada de este farmacóforo original ha conducido a la síntesis de inhibidores altamente específicos contra varias proteínas quinasas, incluyendo PKC, quinasas dependientes de ciclina, quinasas receptoras acopladas a proteína G, tirosina quinasa y proteína pUL97 del citomegalovirus. [7]
La topoisomerasa I y II escinden y relegan uno y dos lados de una hebra de ADN, respectivamente, y por lo tanto son partes vitales de la reproducción celular. Los estudios han encontrado que en estructuras similares a REB, la función imida del segmento pirrol actúa para interactuar con la topoisomerasa I, el esqueleto principal del carbono actúa como un inhibidor intercalativo y el resto del azúcar se une al surco del ADN. [6] Los dos últimos actúan al unísono debido a la estructura tridimensional de una molécula REB glicosilada. [3] La sección del inhibidor de Top1 se une a complejos de ADN-Top1 escindibles para evitar el paso de relegación. Debido a esto, la sensibilidad se basa en la cantidad de Top1 presente, lo que hace que las células en constante reproducción y crecimiento (es decir, las células tumorales) sean las más vulnerables.
En este punto, la inhibición bacteriana de Top1 no se ha fundado utilizando ICZ. Debido a esto, se cree que la mayor parte de la función de crecimiento anticelular de las ICZ proviene de la inhibición de varios grupos de proteína quinasa y de la unión intercalativa del ADN. [8] [9] Los estudios sobre Streptomyces griseus con etiquetado de proteínas in vitro han conducido a la inhibición de una amplia gama de funciones celulares. Esto llevó a la teoría de que había presentes varias proteína quinasas eucariotas necesarias para el metabolismo secundario. [10]
Biosíntesis
Desafortunadamente, solo se ha estudiado en profundidad la biosíntesis de REB, STA y K252a. Esta sección enfatizará la vía REB debido a lo bien estudiada que está. La vía comienza con la modificación de L- triptófano a 7-cloro-L-triptófano. Esto se hace mediante catálisis usando halogenación in vitro de RebH y RebF (una flavina reductasa) para proporcionar FADH2 para la halogenasa. [11] RebO (una triptófano oxidasa) luego se desamina, después de lo cual se hace reaccionar con otro de sí mismo y RebD (un hemo que contiene oxidasa). Esto forma la mayor parte de la cadena principal de carbono, que luego se somete a un cierre de anillo descarboxilativo utilizando RebC y RebP. Se produce una glicosilación utilizando RebG y NDP-D-glucosa, que finalmente pasa por la metilación por RebM. [12] [13] [14] [15] [16] [17] Estas últimas enzimas de adaptación se han observado como permisivas en términos de agliconas / aceptores y donantes de glicosilo / alquilo. [18] [19] [20] Se ha propuesto una vía paralela para el indolocarbazol AT2433 sustituido con disacárido estructuralmente relacionado , cuya aminopentosa también se encuentra adjunta a la enediyne caliqueamicina de 10 miembros . [21]
La información de esta vía, junto con la de K252a y STA, [22] se obtuvo a partir de información sobre genes, enzimas e intermediarios conocidos. Los dos tipos de estudios realizados sobre estas vías son estudios in vivo de alteración genética de L. aerocolonigenes o cepas recombinantes de S. albus. [1] El segundo tipo de experimento consistió en experimentos in vitro realizados con extractos de células.
Síntesis
La síntesis de laboratorio de ICZ ha sido un tema de gran interés desde su descubrimiento. Desafortunadamente, debido a la naturaleza algo compleja de la molécula y al alto nivel de reactividad de los carbonos en las moléculas de indol, aún no se ha encontrado una síntesis fácil de alto rendimiento. A pesar de esto, se han encontrado muchas formas de producir este compuesto en sus diversas formas. [23] De especial interés es una de las mejores síntesis de REB, encontrada en 1999. El proceso comienza produciendo 7-cloroindol-3-acetamida mediante el tratamiento de 7-cloroindol con una serie de reactivos, que se muestra más abajo. Luego, esta molécula se glicosila y se hace reaccionar con 7-cloroindol-3-glioxilato de metilo para producir un intermedio que se estabiliza en el producto final. Si bien este proceso es uno de los mejores hasta la fecha, todavía requiere mucho trabajo y tiempo, ya que pasa por 12 pasos en total y solo rinde un 12%. [24]
Nuevos desarrollos
Desde el nacimiento de la investigación de ICZ a finales de los años setenta, el campo ha estado floreciendo con continuos avances tanto en tecnología como en técnicas de química orgánica. Si bien solo un puñado de compuestos basados en ICZ han superado los ensayos clínicos de la etapa II, la gran variedad que estas moléculas pueden asumir deja mucho territorio aún sin explorar. De particular interés reciente en las técnicas de síntesis es el uso de catalizadores basados en paladio , que se ha encontrado que son excelentes activadores para su uso en la formación de enlaces carbono-carbono. [25] [26]
Referencias
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enlaces externos
- Rebeccamycin y AT2433 del Centro de Investigación e Innovación Farmacéutica