La estaurosporina (antibiótico AM-2282 o STS) es un producto natural aislado originalmente en 1977 de la bacteria Streptomyces staurosporeus . [1] Fue el primero de más de 50 alcaloides en ser aislado con este tipo de estructura química bis-indol. La estructura química de la estaurosporina fue aclarada por análisis de rayos X de un monocristal y la configuración estereoquímica absoluta por el mismo método en 1994. [2]
Datos clinicos | |
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Código ATC |
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Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.109.946 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 28 H 26 N 4 O 3 |
Masa molar | 466,541 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Se descubrió que la estaurosporina tiene actividades biológicas que van desde antifúngicas hasta antihipertensivas. [3] El interés en estas actividades dio como resultado un gran esfuerzo de investigación en química y biología y el descubrimiento del potencial para el tratamiento contra el cáncer.
Actividades biologicas
La principal actividad biológica de la estaurosporina es la inhibición de las proteínas quinasas mediante la prevención de la unión del ATP a la quinasa. Esto se logra mediante la mayor afinidad de la estaurosporina por el sitio de unión de ATP en la quinasa. La estaurosporina es un inhibidor de quinasas competitivo con ATP prototípico en el sentido de que se une a muchas quinasas con alta afinidad, aunque con poca selectividad. [4] El análisis estructural de las bolsas de quinasa demostró que los átomos de la cadena principal que se conservan en sus posiciones relativas a la estaurosporina contribuyen a la promiscuidad de estaurosporina. [5] Esta falta de especificidad ha impedido su uso clínico, pero lo ha convertido en una valiosa herramienta de investigación. En la investigación, la estaurosporina se usa para inducir la apoptosis . El mecanismo de cómo media esto no se comprende bien. Se ha descubierto que una forma en la que la estaurosporina induce la apoptosis es activando la caspasa-3 . [6] A concentraciones más bajas, dependiendo del tipo de célula, la estaurosporina induce efectos específicos del ciclo celular deteniendo las células en la fase G 1 o G 2 del ciclo celular. [7]
Familia química
La estaurosporina es un indolocarbazol . Pertenece al grupo de indolocarbazoles más frecuentemente aislado: Indolo (2,3-a) carbazoles. De estos, la estaurosporina pertenece al subgrupo más común, llamado Indolo (2,3-a) pirrol (3,4-c) carbazoles. Estos se dividen en dos clases: halogenados (clorados) y no halogenados. Los indolo (2,3-a) pirrol (3,4-c) carbazoles halogenados tienen un carbono C-7 completamente oxidado con solo un nitrógeno indol que contiene un enlace β-glucosídico, mientras que los indolo (2,3-a) no halogenados Los carbazoles de pirrol (3,4-c) tienen tanto nitrógenos de indol glicosilados como un carbono C-7 completamente reducido. La estaurosporina pertenece a la clase de los no halogenados. [8]
La estaurosporina es el precursor del nuevo inhibidor de la proteína quinasa midostaurina (PKC412). [9] [10] Además de la midostaurina, la estaurosporina también se usa como material de partida en la síntesis comercial de K252c (también llamada estaurosporina aglicona). En la vía biosintética natural, K252c es un precursor de la estaurosporina.
Biosíntesis
La biosíntesis de estaurosporina comienza con el aminoácido L-triptófano en su forma bipolar . El triptófano se convierte en una imina por la enzima StaO, que es una L-aminoácido oxidasa (que puede ser dependiente de FAD). StaD actúa sobre la imina para formar un intermedio no caracterizado que se propone ser el producto de dimerización entre 2 moléculas de imina. El ácido cromopirrólico es la molécula formada a partir de este intermedio después de la pérdida de VioE (utilizado en la biosíntesis de la violaceína, un producto natural formado a partir de un punto de ramificación en esta vía que también diverge para formar rebecamicina . Se produce la enzima del citocromo P 450 para formar un sistema de anillo aromático. [8]
Esto es seguido por un ataque nucleofílico entre los nitrógenos indólicos que da como resultado la ciclación y luego la descarboxilación asistida por StaC formando exclusivamente aglicona de estaurosporina o K252c. La glucosa se transforma en NTP-L-ristoamina mediante StaA / B / E / J / I / K que luego se añade a la estaurosporina aglicona a 1 indol N mediante StaG. La enzima StaN reorienta el azúcar uniéndola al segundo nitrógeno indol en una conformación desfavorecida para formar O-desmetil-N-desmetil-estaurosporina intermedia. Por último, la O-metilación de la 4'amina por StaMA y la N-metilación del 3'-hidroxi por StaMB conduce a la formación de estaurosporina. [8]
Investigación en uso clínico
Cuando se encapsula en nanopartículas de liposomas , se muestra que la estaurosporina suprime los tumores in vivo en un modelo de ratón sin los efectos secundarios tóxicos que han prohibido su uso como fármaco anticanceroso con alta actividad apoptótica. Investigadores del Centro Oncológico Moores de UC San Diego desarrollan una tecnología de plataforma de alta eficiencia de carga de fármacos mediante la manipulación del entorno de pH de las células. Cuando se inyecta en el modelo de glioblastoma de ratón , se encuentra que la estaurosporina se acumula principalmente en el tumor a través de la confirmación de la fluorescencia , y los ratones no sufrieron pérdida de peso en comparación con los ratones de control a los que se les administró el compuesto libre, un indicador de toxicidad reducida. [11] [12]
- K252a
- Estauprimida
- Midostaurina
Referencias
- ^ Omura S, Iwai Y, Hirano A, Nakagawa A, Awaya J, Tsuchiya H, Takahashi Y, Masuma R (1977). "Un nuevo alcaloide AM-2282 de Streptomyces origen taxonomía, fermentación, aislamiento y caracterización preliminar" . J. Antibiot . 30 (4): 275-282. doi : 10.7164 / antibióticos.30.275 . PMID 863788 .
- ^ Funato N, Takayanagi H, Konda Y, Toda Y, Harigaya Y, Omura S (1994). "Configuración absoluta de estaurosporina por análisis de rayos X". Tetrahedron Lett . 35 (8): 1251-1254. doi : 10.1016 / 0040-4039 (94) 88036-0 .
- ^ [1] Rüegg UT, Burgess GM. (1989) Staurosporine, K-252 y UCN-01: inhibidores potentes pero inespecíficos de proteína quinasas. Tendencias en ciencia farmacológica 10 (6): 218-220.
- ^ Karaman MW, Herrgard S, Treiber DK, Gallant P, Atteridge CE, Campbell BT, Chan KW, Ciceri P, Davis MI, Edeen PT, Faraoni R, Floyd M, Hunt JP, Lockhart DJ, Milanov ZV, Morrison MJ, Pallares G , Patel HK, Pritchard S, Wodicka LM, Zarrinkar PP (2008). "Un análisis cuantitativo de la selectividad del inhibidor de quinasa". Nat. Biotechnol . 26 (1): 127-132. doi : 10.1038 / nbt1358 . PMID 18183025 . S2CID 205273598 .
- ^ Tanramluk D, Schreyer A, Pitt WR, Blundell TL (2009). "Sobre los orígenes de la selectividad y la promiscuidad del inhibidor de enzimas: un estudio de caso de unión de proteína quinasa a estaurosporina" . Chem. Biol. Drug Des . 74 (1): 16–24. doi : 10.1111 / j.1747-0285.2009.00832.x . PMC 2737611 . PMID 19519740 .
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- ^ Bruno S, Ardelt B, Skierski JS, Traganos F, Darzynkiewicz Z (1992). "Diferentes efectos de la estaurosporina, un inhibidor de las proteína quinasas, sobre el ciclo celular y la estructura de la cromatina de linfocitos normales y leucémicos". Cancer Res . 52 (2): 470–473. PMID 1728418 .
- ^ a b c Ryan KS (2008). "Estudios estructurales de enzimas biosintéticas de rebecamicina, estaurosporina y violaceína" (PDF) . Doctor. Tesis . Instituto de Tecnología de Massachusetts. Archivado desde el original (PDF) el 14 de marzo de 2012.
- ^ Página del producto Midostaurin , Fermentek
- ^ Wang, Y; Yin, OQ; Graf, P; Kisicki, JC; Schran, H (2008). "Farmacocinética dependiente de la dosis y el tiempo de la midostaurina en pacientes con diabetes mellitus". J Clin Pharmacol . 48 (6): 763–775. doi : 10.1177 / 0091270008318006 . PMID 18508951 . S2CID 26657407 .
- ^ Comunicado de prensa (21 de octubre de 2013). "Estudio identifica un sistema de administración seguro para compuestos anticancerígenos difíciles pero altamente potentes" . Sistema de Salud UC San Diego . Consultado el 27 de octubre de 2013 .
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