Inosina-5′-monofosfato deshidrogenasa
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Inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa
1PVN IMPDH Homotetramer.png
Estructura de IMPDH [1]
Identificadores
CE no.1.1.1.205
No CAS.9028-93-7
Bases de datos
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FÁCILNiceZyme vista
KEGGEntrada KEGG
MetaCyccamino metabólico
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La inosina-5′-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) es una enzima biosintética de purina que cataliza la oxidación dependiente de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD + ) de inosina monofosfato (IMP) a xantosina monofosfato (XMP), el primer paso comprometido y limitante hacia la biosíntesis de novo de nucleótidos de guanina a partir de IMP. IMPDH es un regulador de la reserva de nucleótidos de guanina intracelular y, por lo tanto, es importante para la síntesis de ADN y ARN, la transducción de señales , la transferencia de energía y la glucoproteína. síntesis, así como otros procesos que están implicados en la proliferación celular.

Estructura y función

La IMPDH es una enzima tetramérica , [2] [3] [4] compuesta de subunidades monoméricas con masas moleculares de aproximadamente 55 kDa [5] y generalmente consta de 400-500 residuos. [6]

Representación visual del sitio activo con IMP (verde) y NAD (púrpura) enlazados. [7] Se muestran los residuos clave (blanco) de la proteína y la cisteína catalítica (cian). Las líneas discontinuas representan contactos polares.

La mayoría de los monómeros de IMPDH contienen dos dominios: un dominio catalítico (β / α) de 8 barriles con un sitio activo ubicado en los bucles en el extremo C-terminal del barril, y un subdominio que consta de dos dominios repetidos de cistationina beta sintetasa (CBS) que se insertan dentro de la secuencia de deshidrogenasa. [6] [8] Se ha demostrado que los cationes monovalentes activan las enzimas IMPDH y pueden servir para estabilizar la conformación del bucle del sitio activo. [9]

El dominio CBS no es necesario para la actividad catalítica. Las mutaciones dentro del subdominio CBS o una deleción completa de los dominios no deterioran la actividad catalítica in vitro de IMPDH. [10] [11] Una deleción in vivo del subdominio CBS en E. coli sugiere que el dominio puede actuar como un transregulador negativo de la síntesis de nucleótidos de adenina . [12] También se ha demostrado que IMPDH se une a ácidos nucleicos, [13] y esta función puede verse afectada por mutaciones que se encuentran en el subdominio. [14] El subdominio CBS también se ha implicado en la mediación de la asociación de IMPDH con polirribosomas, [15]lo que sugiere un papel potencial de pluriempleo para IMPDH como proteína reguladora de la traducción.

Se ha demostrado que Drosophila IMPDH actúa como un represor transcripcional específico de secuencia que puede reducir la expresión de genes de histonas y E2F . [16] La IMPDH se localiza en el núcleo al final de la fase S y la acumulación nuclear se limita principalmente a la fase G2 . Además, se ha demostrado que el estrés metabólico induce la localización nuclear de IMPDH. [dieciséis]

Mecanismo

Mecanismo general utilizado por la enzima IMPDH para convertir IMP en XMP. Solo se muestra la porción de purina de cada molécula.

La reacción general catalizada por IMPDH es: [17]

inosina 5'-fosfato + NAD + + H 2 O xantosina 5'-fosfato + NADH + H +

El mecanismo de IMPDH involucra una secuencia de dos reacciones químicas diferentes: (1) una reacción redox rápida que involucra una transferencia de hidruro a NAD + que genera NADH y un intermedio XMP unido a enzima (E-XMP *) y (2) un paso de hidrólisis que libera XMP de la enzima. El IMP se une al sitio activo y un residuo de cisteína conservado ataca la posición 2 del anillo de purina. A continuación, se transfiere un ion hidruro desde la posición C2 a NAD + y se forma el intermedio E-XMP *. NADH se disocia de la enzima y un elemento de colgajo de sitio activo móvil mueve una díada catalítica conservada de arginina y treoninaen el sitio de unión de NAD recientemente desocupado. Se cree que el residuo de arginina actúa como la base general que activa una molécula de agua para la reacción de hidrólisis. [6] Alternativamente, las simulaciones de mecánica molecular sugieren que en condiciones en las que el residuo de arginina está protonado, el residuo de treonina también es capaz de activar el agua aceptando un protón del agua mientras transfiere su propio protón a un residuo cercano. [18]

Inhumanos

Los seres humanos expresan dos isoenzimas distintas de IMPDH codificadas por dos genes distintos, IMPDH1 e IMPDH2 :

IMP deshidrogenasa 1
Identificadores
SímboloIMPDH1
Alt. simbolosRP10
Gen NCBI3614
HGNC6052
OMIM146690
RefSeqNM_000883
UniProtP20839
Otros datos
Número CE1.1.1.205
LugarChr. 7 q31.3-q32
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro
IMP deshidrogenasa 2
Homotetrámero IMP deshidrogenasa 2, Humano
Identificadores
SímboloIMPDH2
Alt. simbolosIMPD2
Gen NCBI3615
HGNC6053
OMIM146691
RefSeqNM_000884
UniProtP12268
Otros datos
Número CE1.1.1.205
LugarChr. 3 p21.2
Buscar
EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro

Ambas isoenzimas contienen 514 residuos, tienen un 84% de similitud en la secuencia de péptidos y tienen propiedades cinéticas similares. [19] Ambas isoenzimas se expresan de manera constitutiva en la mayoría de los tejidos, pero IMPDH1 se expresa predominantemente en el bazo, la retina y los leucocitos de sangre periférica. [6] IMPDH1 generalmente se expresa constitutivamente a niveles bajos, y IMPDH2 generalmente se regula al alza en células proliferantes y tejidos neoplásicos. [20] [21] [22] Los ratones con knockout de IMPDH1 homocigotos demuestran una retinopatía leve en la que una forma lenta y progresiva de degeneración de la retina debilita gradualmente la transducción visual, [23] mientras que los homocigotosLos ratones knockout para IMPDH2 muestran letalidad embrionaria. [24]

Significación clínica

La síntesis de nucleótidos de guanina es esencial para mantener la función y el crecimiento celular normales, y también es importante para el mantenimiento de la proliferación celular y las respuestas inmunitarias. Se encuentra que la expresión de IMPDH está regulada positivamente en algunos tejidos tumorales y líneas celulares. [21] Los linfocitos B y T muestran una dependencia de IMPDH para la activación y función normales, [25] [26] y demuestran expresión de IMPDH regulada al alza. [22] Por lo tanto, la IMPDH se ha abordado como un fármaco diana para la quimioterapia inmunosupresora y contra el cáncer .

El micofenolato es un inmunosupresor que se usa para prevenir el rechazo del trasplante y actúa inhibiendo la IMPDH.

Las mutaciones en la región CBS de IMPDH1 están asociadas con la forma RP10 de retinitis pigmentosa autosómica dominante y amaurosis congénita de Leber dominante . [14]

Investigar

Se ha demostrado que los inhibidores de IMPDH previenen la replicación del SARS-CoV-2 en las células [27] y se están probando en ensayos clínicos para COVID-19 . [28]

Ver también

  • Metabolismo de las purinas
  • Xantosina

Referencias

  1. ^ Gan L, Seyedsayamdost MR, Shuto S, Matsuda A, Petsko GA, Hedstrom L (febrero de 2003). "El agente inmunosupresor mizoribina monofosfato forma un complejo análogo de estado de transición con inosina monofosfato deshidrogenasa". Bioquímica . 42 (4): 857–63. doi : 10.1021 / bi0271401 . PMID  12549902 .
  2. ^ Zhang R, Evans G, Rotella FJ, Westbrook EM, Beno D, Huberman E, Joachimiak A, Collart FR (abril de 1999). "Características y estructura cristalina de la inosina-5'-monofosfato deshidrogenasa bacteriana". Bioquímica . 38 (15): 4691–700. CiteSeerX 10.1.1.488.2542 . doi : 10.1021 / bi982858v . PMID 10200156 .  
  3. ^ Whitby FG, Luecke H, Kuhn P, Somoza JR, Huete-Perez JA, Phillips JD, Hill CP, Fletterick RJ, Wang CC (septiembre de 1997). "Estructura cristalina de la inosina-5'-monofosfato deshidrogenasa de Tritrichomonas fetus y el complejo enzima-producto". Bioquímica . 36 (35): 10666–74. doi : 10.1021 / bi9708850 . PMID 9271497 . 
  4. ^ Prosise GL, Luecke H (febrero de 2003). "Estructuras cristalinas de Tritrichomonasfoetus inosina monofosfato deshidrogenasa en complejo con sustrato, cofactor y análogos: una base estructural para el mecanismo cinético de salida ordenada al azar". J. Mol. Biol . 326 (2): 517–27. doi : 10.1016 / S0022-2836 (02) 01383-9 . PMID 12559919 . 
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Otras lecturas

  • Wang J, Yang JW, Zeevi A, Webber SA, Girnita DM, Selby R, Fu J, Shah T, Pravica V, Hutchinson IV, Burckart GJ (mayo de 2008). "Polimorfismos del gen IMPDH1 y asociación con rechazo agudo en pacientes con trasplante renal". Clin. Pharmacol. Ther . 83 (5): 711–7. doi : 10.1038 / sj.clpt.6100347 . PMID  17851563 . S2CID  12718828 .
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