El receptor de interleucina-17 (IL-17R) es un receptor de citocina que pertenece a una nueva subfamilia de receptores que se unen a citocinas proinflamatorias interleucina 17A , un miembro de los ligandos de la familia IL-17 producidos por las células T auxiliares 17 (Th17). [2] La familia de IL-17R consta de 5 miembros: IL-17RA , IL-17RB , IL-17RC , IL-17RD e IL-17RE . El IL-17R funcional es un complejo de receptor transmembrana que generalmente consta de un IL-17RA, que es un miembro fundador de la familia, y una segunda subunidad de otra familia, formando así un receptor heteromérico que se une a diferentes ligandos. IL-17A, un miembro fundador de la familia de ligandos de IL-17 se une al complejo heteromérico del receptor IL-17RA / RC. [3] IL-17RB se une preferentemente a IL-17B e IL-17E [4] [5] y el complejo heteromérico IL-17RA / RE se une a IL-17C. Sin embargo, todavía existe un ligando desconocido para IL-17RD. El primer miembro identificado IL-17RA se encuentra en el cromosoma 22 humano, mientras que otras subunidades IL-17RB a IL-17RD están codificadas dentro del cromosoma 3 humano.
Receptor de interleucina-17 | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | IL17R | |||||||
Pfam | PF08357 | |||||||
InterPro | IPR013568 | |||||||
Membranome | 8 | |||||||
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receptor A de interleucina 17 | ||||||
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![]() Estructura cristalina de un complejo de IL-17RA unido a IL-17F en una estequiometría 1: 2. [1] | ||||||
Identificadores | ||||||
Símbolo | IL17RA | |||||
Alt. simbolos | IL17R, CDw217 | |||||
Gen NCBI | 23765 | |||||
HGNC | 5985 | |||||
OMIM | 605461 | |||||
RefSeq | NM_014339 | |||||
UniProt | Q96F46 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 22 q11.1 | |||||
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receptor B de interleucina 17 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | IL17RB | |||||
Alt. simbolos | IL17BR | |||||
Gen NCBI | 55540 | |||||
HGNC | 18015 | |||||
OMIM | 605458 | |||||
RefSeq | NM_172234 | |||||
UniProt | Q9NRM6 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 3 p21.1 | |||||
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receptor C de interleucina 17 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | IL17RC | |||||
Alt. simbolos | IL17-RL | |||||
Gen NCBI | 84818 | |||||
HGNC | 18358 | |||||
OMIM | 610925 | |||||
RefSeq | NM_032732 | |||||
UniProt | Q8NAC3 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 3 p25.3 | |||||
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Receptor D de interleucina 17 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | IL17RD | |||||
Alt. simbolos | SEF, IL17RLM, FLJ35755, IL-17RD | |||||
Gen NCBI | 54756 | |||||
HGNC | 17616 | |||||
OMIM | 606807 | |||||
RefSeq | NM_017563 | |||||
UniProt | Q8NFM7 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 3 p21.1 | |||||
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receptor E de interleucina 17 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | IL17RE | |||||
Alt. simbolos | FLJ23658 | |||||
Gen NCBI | 132014 | |||||
HGNC | 18439 | |||||
RefSeq | NM_153480 | |||||
UniProt | Q8NFR9 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 3 p25.3 | |||||
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Receptor de interleucina 17 similar a E | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | IL17REL | |||||
Gen NCBI | 400935 | |||||
HGNC | 33808 | |||||
RefSeq | NM_001001694 | |||||
UniProt | Q6ZVW7 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 22 q13.33 | |||||
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Evolución
IL17RD es probablemente el miembro más antiguo de la familia de receptores de IL-17. Se identificó por primera vez en el pez cebra y sus homólogos también se encontraron en la lamprea marina y C. elegans . [6] Hay dos IL-17R (IL-17RA e IL-17RD) en el genoma del cordado basal Amphioxus . [7] Después de dos rondas de duplicaciones del genoma completo, estos dos genes IL-17R se expandieron en cinco genes IL-17R de vertebrados tempranos, IL-17RA a IL-17RE. Dos (IL-17RA e IL-17RD) se encuentran en la mayoría de los vertebrados, mientras que los otros tres (IL-17RB, IL-17RC e IL-17RE) han sufrido algunas pérdidas en los vertebrados durante la evolución.
Estructura
La estructura de los receptores de IL-17 es única en comparación con todas las demás familias de receptores conocidas. IL-17RA es, con mucho, el miembro más grande de la familia y tiene la cola citoplasmática más larga de la familia. Esta cola citoplasmática proporciona sitios de acoplamiento para numerosos intermedios de señalización. Sin embargo, los cambios conformacionales mediados después de la unión del ligando son esenciales para la asociación de estas moléculas de señalización, así como la segunda subunidad del receptor, y permiten la posterior transducción de señales. El complejo del receptor IL-17RA / RC está compuesto por hélices alfa y láminas beta y su parte extracelular contiene dos dominios de fibronectina , que participan en la formación de dos sitios de unión de ligandos. [8] [9]
La parte intracelular de los receptores de IL-17 consta de varios dominios estructurales que incluyen el motivo SEFIR , un motivo muy conservado dentro de la familia IL-17R. Aunque el motivo SEFIR también sirve como molécula de señalización en familias de receptores de IL-1R o tipo Toll , sus características de señalización y moléculas adaptadoras asociadas son bastante diferentes en la familia de receptores de IL-17. [10] [11] En el caso de IL-17RA, tiene una cola citoplasmática más larga que contiene algunos dominios estructurales adicionales, como el dominio TILL ("bucle tipo TIR") o el dominio CBAD inhibitorio ("dominio de activación C / EBPβ ") ). [11] [12]
Expresión y regulación
Se ha observado IL-17RA a niveles elevados en varios tejidos como hematopoyético, médula ósea, timo y bazo. La IL-17RA también se encuentra normalmente en niveles bajos en los tejidos del colon, el intestino delgado y los pulmones. [13] IL-17RA se expresa en linfocitos T CD8 + y está regulado positivamente por IL-15 e IL-21. IL-17RA puede internalizarse después de unirse a IL-17A. [13]
IL-17RB se expresa en gran medida en el riñón, el hígado y las células Th2 y su sobreexpresión promueve la activación de la respuesta inmune Th2. [14] [15]
La expresión de IL-17RC es baja en tejidos hematopoyéticos y alta en células no inmunes de la próstata, hígado, riñón, tiroides y articulaciones. [13]
Otra subunidad de la familia IL-17RE se expresa en gran medida en las células Th17. [dieciséis]
Función
La señalización a través de IL-17R protege nuestro cuerpo contra varias infecciones bacterianas y fúngicas causadas por patógenos invasores, especialmente contra Candida albicans . [17] La unión de la citoquina proinflamatoria IL-17A al receptor de IL-17 provoca importantes cambios conformacionales que permiten la unión de adaptadores de señalización, como las proteínas Act1 o TRAF . La unión de estos adaptadores de señalización desencadena la activación de varias vías de señalización, incluyendo NF-κB , vías de MAPK (proteína quinasas activadas por mitógenos) o vía C / EBP. [18] La activación de estas vías da como resultado la expresión y producción de citocinas inflamatorias como TNFα o IL-1β, quimiocinas, que impulsan la infiltración de macrófagos y productos antimicrobianos, por ejemplo, defensinas y mucinas . [19] Todos estos productos contribuyen al desarrollo de la inflamación y la eliminación de varios patógenos extraños. Los pacientes con alteración de la señalización de IL-17R padecen infecciones por hongos, como CMC (candidiasis mucocutánea crónica) o infecciones respiratorias. [20] [21]
Además de la producción de novo de estos productos inflamatorios , la señalización a través de IL-17R también promueve la estabilización de transcritos de ARNm específicos ya existentes. Esta estabilización prolonga la vida media de los ARNm y evita su rápida degradación. De nuevo, estas transcripciones de ARNm codifican predominantemente citocinas o quimiocinas proinflamatorias. [22]
Patología
Aunque IL-17R proporciona una protección crucial contra una variedad de infecciones microbianas en humanos, debe estar regulado de manera muy estricta. La activación indebida e inmoderada de IL-17R por IL-17A da como resultado el desarrollo de varias enfermedades autoinmunes, específicamente psoriasis o artritis reumatoide . [23]
Significación clínica
En estos días, varios anticuerpos monoclonales que neutralizan la IL-17A tienen potencial para el tratamiento de enfermedades autoinmunes en humanos, como la psoriasis en placas. La mayoría de estos anticuerpos monoclonales son IgG1 humanizados. [24] Esta terapia también podría usarse pronto para la protección contra la pérdida de hueso periodontal , ya que actualmente se está probando en ratones. Se ha observado IL-17RA a niveles elevados en personas que se someten a tratamiento para fibroblastos cardíacos y en ciertos tejidos como: tejido hematopoyético, médula ósea, timo y bazo. [13]
Como objetivos de la terapia
Los medicamentos anti-IL-17 (R) aprobados incluyen: Brodalumab (Siliq), un anticuerpo dirigido al receptor de IL-17 que está aprobado para el tratamiento de la psoriasis. [25] Ixekizumab y secukinumab aprobados para la psoriasis en placas son anticuerpos que se dirigen a la propia IL-17A en lugar de al receptor. [26] [27]
Ver también
- T helper 17 celdas
- Familia IL-17
Referencias
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enlaces externos
- Receptores + interleucina-17 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE .
- ' http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=3JVF'