La interleucina-26 ( IL-26 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen IL26 . [3] [4] [5]
IL-26 es el miembro identificado más recientemente de la subfamilia de citocinas IL-20 , [6] que se formó de acuerdo con el uso de subunidades de receptores comunes y similitudes en los perfiles y funciones de las células diana. Todas las citocinas que pertenecen a esta subfamilia son miembros de la familia IL-10 más grande . IL-26 se expresa en ciertas células T transformadas por herpesvirus pero no en células T estimuladas primarias. [4] IL-26 señales a través de un complejo que comprende receptor de dos proteínas distintas llamadas IL-20 receptor 1 y IL-10 receptor 2 . [7] Al señalizar a través de este complejo receptor, IL-26 induce una rápida fosforilación de los factores de transcripción STAT1 y STAT3 , que mejoran la secreción de IL-10 e IL-8 y como expresión de la molécula CD54 en la superficie de las células epiteliales. [8]
Organización de genes y estructura de proteínas.
El gen IL26 se conserva en varios vertebrados , pero curiosamente está ausente en ratones y ratas. Se han identificado parálogos de este gen en varias especies no mamíferas. [9] El gen humano se encuentra en el cromosoma 12 (12q15), entre los genes que codifican IL-22 e IFNγ , [10] y está compuesto por cinco exones separados por tres intrones. Este grupo genómico de genes que codifican IL-22, IL-26 e IFN γ está presente entre todos los vertebrados. [11]
IL-26 es una proteína de 171 aminoácidos que exhibe seis hélices alfa conectadas por bucles y cuatro residuos de cisteína conservados. La IL-26 endógena se expresa como un homodímero de 36 kDa. [4] Originalmente llamado AK155, IL-26 se clasificó en la familia de citocinas IL-10 debido a la homología de secuencia y similitudes de estructura secundaria.
Expresión
La expresión de IL-26 se descubrió inicialmente en células T transformadas por HVS humanas. [6] Desde entonces se confirmó que las células T helper 1 y las células CD4 + de memoria Th17 son las principales fuentes de IL-26. Más exactamente, IL-26 se expresa por pro-inflamatoria IL-17 que producen las células T en los tejidos inflamados crónicamente. [12] [13] [14] La coexpresión de IL-17, IL-22 e IL-26 define de facto el fenotipo de las células Th17 humanas. Además, las células T CD26 + CD4 + producen IL-26 en un modelo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) . [15] Las células T CD4 + polarizadas hacia un fenotipo regulador (Treg) , las células T CD4 + vírgenes y las células T auxiliares 2 muestran una expresión baja o nula de IL-26. [dieciséis]
No está claro si los monocitos y macrófagos de IL-26 expresan IL-26. Algunos estudios mostraron que no hay expresión, [16] mientras que otros estudios informaron de manera inconsistente la expresión constitutiva a un nivel bajo en monocitos, [17] y la secreción de IL-26 por macrófagos alveolares pulmonares expuestos localmente a endotoxina. [18] La expresión de IL-26 también está presente en células NK , [16] especialmente el subconjunto de células NK humanas NKp44 + localizadas en tejido linfoide asociado a mucosas expresa cantidades sustanciales de IL-26. [19] Se notificó una expresión de IL-26 muy baja en las células B transformadas con el virus del herpes 8 humano . [4]
Con respecto a las células no inmunes, se detectó expresión de IL-26 en células epiteliales bronquiales primarias de individuos sanos. [16] Desde el punto de vista patológico, los fibroblastos extraídos de la sinovia inflamada de pacientes con artritis reumatoide constituyeron la principal fuente de IL-26. [14]
Receptores
El heterodímero de IL-26R, un receptor convencional de IL-26, consta de dos cadenas: IL-10R2 e IL-20R1. [7] La subunidad de IL-20R1 contiene el sitio de unión de IL-26, mientras que la subunidad de IL-10R2 actúa como una segunda cadena que completa el ensamblaje. Los experimentos realizados con células epiteliales sugirieron que ambas subunidades del receptor son necesarias para la transducción de señales dependiente de IL-26. [8] Según algunas observaciones, [20] existe la posibilidad de que existan receptores de IL-26 adicionales.
La unión del ligando por el complejo del receptor de IL-26 funcional da como resultado el inicio de una ruta de transducción de señales que involucra a las tirosina quinasas Janus Jak1 y Tyk2 asociadas al receptor . IL-20R1 interactúa con Jak1 e IL-10R2 está asociado con Tyk2. La heterodimerización inducida por ligandos de las cadenas de receptores promueve la activación cruzada de las cinasas Janus, que fosforilan los dominios intracelulares del receptor, lo que lleva a la activación de los factores de transcripción intracelular STAT1 y STAT3 de la familia de proteínas STAT . Además, IL-26 activa quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) -1/2, quinasa N-terminal c-Jun (JNK), proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y proteína quinasa B (PKB). [7]
Si bien IL-10R2 se expresa en una amplia variedad de tejidos, la expresión de IL-20R1 se limita solo a algunos tejidos. [21] Por lo tanto, la capacidad de responder a IL-26 está restringida por la expresión de la subunidad IL-20R1.
Papel
La interleucina 26 (IL-26) es un mediador inflamatorio y un impulsor de la inflamación crónica debido a su capacidad para actuar como portador de ADN extracelular, [22] y como molécula antimicrobiana a través de su capacidad para formar poros en las membranas bacterianas. Estas propiedades sugieren que la IL-26 se puede clasificar como una kinocidina.
IL-26 es un antimicrobiano humano natural que promueve la detección inmunológica de la muerte bacteriana y de la célula huésped. La IL-26 es una proteína anfipática catiónica que mata las bacterias extracelulares mediante la formación de poros en la membrana. Además, la IL-26 derivada de células Th17 formó complejos con el ADN bacteriano y el autoadn liberado por bacterias y células hospedadoras en proceso de extinción. Los complejos IL-26-ADN desencadenaron la producción de interferón tipo I por las células dendríticas plasmocitoides mediante la activación del receptor 9 tipo Toll , pero independientemente del receptor de IL-26. [22] Los monocitos infectados con la bacteria intracelular M. tuberculosis reaccionaron disminuyendo la producción de IL-26, y las concentraciones séricas de IL-26 fueron menores en los pacientes con tuberculosis. [23] Estos datos indican que la IL-26 puede estar involucrada en la defensa del huésped contra las bacterias de más formas.
Con respecto a la defensa del huésped frente a los virus, el papel de IL-26 parece estar relacionado con la expresión de IL-26R por las células epiteliales, ya que estas constituyen la primera barrera contra muchos virus. Se detectaron niveles séricos elevados de IL-26 en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C. Además, la sensibilidad de las células NK a IL-26 podría desencadenar la capacidad de matar las células huésped infectadas por el virus. [24]
Hasta ahora, el papel de la IL-6 en la inflamación aguda no se ha estudiado adecuadamente y la mayoría de las funciones biológicas de la IL-26 se han identificado en situaciones patológicas que presentan inflamación crónica. La expresión de IL-26 está elevada en la mucosa colónica inflamada de pacientes con enfermedad de Crohn y se informó que IL-26 induce la expresión de IL-8 y TNFα así como IL-10 en células epiteliales del intestino humano. Esta activación de células epiteliales implica STAT1 y / o STAT3 . [12] El gen IL26 también se sobreexpresa en las articulaciones de pacientes que padecen espondiloartritis [25] y artritis reumatoide [14] , en el suero y tejidos cutáneos lesionados de pacientes con psoriasis, [26] y en el suero de pacientes con esclerosis múltiple . [27]
En un modelo murino se observó un nuevo efecto de IL-26 producido por células T CD26 + CD4 + derivadas de donantes sobre la fisiopatología de la EICH pulmonar crónica. [15]
Se desconocen las funciones de IL-26 en la fisiología normal. A diferencia de otros miembros de la familia de citocinas IL-10, no se ha detectado ninguna inducción de la proliferación de queratinocitos humanos primarios en respuesta a IL-26.
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000111536 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Entrez Gene: interleucina 26" .
- ^ a b c d Knappe A, Hör S, Wittmann S, Fickenscher H (abril de 2000). "Inducción de un nuevo homólogo celular de interleucina-10, AK155, por transformación de linfocitos T con herpesvirus saimiri" . Revista de Virología . 74 (8): 3881–7. doi : 10.1128 / JVI.74.8.3881-3887.2000 . PMC 111897 . PMID 10729163 .
- ^ Goris A, Marrosu MG, Vandenbroeck K (agosto de 2001). "Nuevos polimorfismos en el gen AK155 relacionado con IL-10 (cromosoma 12q15)" . Genes e inmunidad . 2 (5): 284–6. doi : 10.1038 / sj.gene.6363772 . PMID 11528524 .
- ^ a b Larochette V, Miot C, Poli C, Beaumont E, Roingeard P, Fickenscher H, et al. (12 de febrero de 2019). "IL-26, una citocina con funciones en la inflamación inducida por ADN extracelular y la defensa microbiana" . Fronteras en inmunología . 10 : 204. doi : 10.3389 / fimmu.2019.00204 . PMC 6379347 . PMID 30809226 .
- ^ a b c Sheikh F, Baurin VV, Lewis-Antes A, Shah NK, Smirnov SV, Anantha S, et al. (Febrero de 2004). "Vanguardia: señales de IL-26 a través de un complejo receptor novedoso compuesto por el receptor 1 de IL-20 y el receptor 2 de IL-10" . Revista de inmunología . 172 (4): 2006–10. doi : 10.4049 / jimmunol.172.4.2006 . PMID 14764663 .
- ^ a b Hör S, Pirzer H, Dumoutier L, Bauer F, Wittmann S, Sticht H, et al. (Agosto de 2004). "La linfocina de células T interleucina-26 se dirige a las células epiteliales a través de las cadenas del receptor 1 de la interleucina-20 y del receptor 2 de la interleucina-10" . La revista de química biológica . 279 (32): 33343–51. doi : 10.1074 / jbc.M405000200 . PMID 15178681 .
- ^ Igawa D, Sakai M, Savan R (marzo de 2006). "Un descubrimiento inesperado de dos genes similares al interferón gamma junto con la interleucina (IL) -22 y -26 de teleósteos: los genes IL-22 y -26 se han descrito por primera vez fuera de los mamíferos". Inmunología molecular . 43 (7): 999–1009. doi : 10.1016 / j.molimm.2005.05.009 . PMID 16005068 .
- ^ Donnelly RP, Sheikh F, Dickensheets H, Savan R, Young HA, Walter MR (octubre de 2010). "Interleucina-26: una citoquina relacionada con IL-10 producida por células Th17" . Reseñas de citocinas y factores de crecimiento . Familia de citocinas IL-10. 21 (5): 393–401. doi : 10.1016 / j.cytogfr.2010.09.001 . PMC 2997847 . PMID 20947410 .
- ^ Qi ZT, Nie P (noviembre de 2008). "Estudio comparativo y análisis de expresión de las citocinas del locus del gen del interferón gamma en Xenopus tropicalis". Inmunogenética . 60 (11): 699–710. doi : 10.1007 / s00251-008-0326-y . PMID 18726591 .
- ^ a b Dambacher J, Beigel F, Zitzmann K, De Toni EN, Göke B, Diepolder HM, et al. (Septiembre de 2009). "El papel de la nueva citoquina Th17 IL-26 en la inflamación intestinal". Gut . 58 (9): 1207–17. doi : 10.1136 / gut.2007.130112 . PMID 18483078 . S2CID 3186117 .
- ^ Pène J, Chevalier S, Preisser L, Vénéreau E, Guilleux MH, Ghannam S, et al. (Junio de 2008). "Los tejidos humanos crónicamente inflamados son infiltrados por linfocitos Th17 altamente diferenciados" . Revista de inmunología . 180 (11): 7423-30. doi : 10.4049 / jimmunol.180.11.7423 . PMID 18490742 .
- ^ a b c Corvaisier M, Delneste Y, Jeanvoine H, Preisser L, Blanchard S, Garo E, et al. (25 de septiembre de 2012). Marrack P (ed.). "La IL-26 se sobreexpresa en la artritis reumatoide e induce la producción de citocinas proinflamatorias y la generación de células Th17" . PLOS Biología . 10 (9): e1001395. doi : 10.1371 / journal.pbio.1001395 . PMC 3463509 . PMID 23055831 .
- ^ a b Ohnuma K, Hatano R, Aune TM, Otsuka H, Iwata S, Dang NH, et al. (Abril de 2015). "Regulación de la enfermedad pulmonar de injerto contra huésped por linfocitos T IL-26 + CD26 + CD4" . Revista de inmunología . 194 (8): 3697–712. doi : 10.4049 / jimmunol.1402785 . PMC 4568737 . PMID 25786689 .
- ^ a b c d Wolk K, Kunz S, Asadullah K, Sabat R (junio de 2002). "Vanguardia: ¿las células inmunes como fuentes y objetivos de los miembros de la familia IL-10?" . Revista de inmunología . 168 (11): 5397–402. doi : 10.4049 / jimmunol.168.11.5397 . PMID 12023331 .
- ^ Guerra-Laso JM, Raposo-García S, García-García S, Diez-Tascón C, Rivero-Lezcano OM (febrero de 2015). "El análisis de microarrays de monocitos infectados por Mycobacterium tuberculosis revela IL26 como un nuevo gen candidato para la susceptibilidad a la tuberculosis" . Inmunologia . 144 (2): 291-301. doi : 10.1111 / imm.12371 . PMC 4298423 . PMID 25157980 .
- ^ Che KF, Tengvall S, Levänen B, Silverpil E, Smith ME, Awad M, et al. (Noviembre de 2014). "Interleucina-26 en la defensa del huésped antibacteriano de los pulmones humanos. Efectos sobre la movilización de neutrófilos". Revista estadounidense de medicina respiratoria y de cuidados intensivos . 190 (9): 1022–31. doi : 10.1164 / rccm.201404-0689OC . PMID 25291379 .
- ^ Cella M, Fuchs A, Vermi W, Facchetti F, Otero K, Lennerz JK, et al. (Febrero de 2009). "Un subconjunto de células asesinas naturales humanas proporciona una fuente innata de IL-22 para la inmunidad de la mucosa" . Naturaleza . 457 (7230): 722–5. doi : 10.1038 / nature07537 . PMC 3772687 . PMID 18978771 .
- ^ Hummelshoj L, Ryder LP, Poulsen LK (julio de 2006). "El papel de los miembros de la subfamilia interleucina-10 en la producción de inmunoglobulina por células B humanas". Revista escandinava de inmunología . 64 (1): 40–7. doi : 10.1111 / j.1365-3083.2006.01773.x . PMID 16784489 .
- ^ Nagalakshmi ML, Murphy E, McClanahan T, de Waal Malefyt R (mayo de 2004). "Los patrones de expresión de las familias de genes de receptores y ligandos de IL-10 proporcionan pistas para la caracterización biológica". Inmunofarmacología internacional . IL-Teenagers; la familia del homólogo de IL-10 alcanza la mayoría de edad. 4 (5): 577–92. doi : 10.1016 / j.intimp.2004.01.007 . PMID 15120644 .
- ^ a b Meller S, Di Domizio J, Voo KS, Friedrich HC, Chamilos G, Ganguly D, et al. (Septiembre de 2015). "Las células T (H) 17 promueven la muerte microbiana y la detección inmune innata del ADN a través de la interleucina 26" . Inmunología de la naturaleza . 16 (9): 970–9. doi : 10.1038 / ni.3211 . PMC 4776746 . PMID 26168081 .
- ^ Guerra-Laso JM, Raposo-García S, García-García S, Diez-Tascón C, Rivero-Lezcano OM (febrero de 2015). "El análisis de microarrays de monocitos infectados por Mycobacterium tuberculosis revela IL26 como un nuevo gen candidato para la susceptibilidad a la tuberculosis" . Inmunologia . 144 (2): 291-301. doi : 10.1111 / imm.12371 . PMC 4298423 . PMID 25157980 .
- ^ Miot C, Beaumont E, Duluc D, Le Guillou-Guillemette H, Preisser L, Garo E, et al. (Septiembre de 2015). "IL-26 se sobreexpresa en pacientes infectados crónicamente por VHC y mejora la citotoxicidad mediada por TRAIL y la producción de interferón por las células NK humanas". Gut . 64 (9): 1466–75. doi : 10.1136 / gutjnl-2013-306604 . PMID 25183206 .
- ^ Heftdal LD, Andersen T, Jæhger D, Woetmann A, Østgård R, Kenngott EE, et al. (Julio de 2017). "La producción de células sinoviales de IL-26 induce la mineralización ósea en la espondiloartritis". Revista de Medicina Molecular . 95 (7): 779–787. doi : 10.1007 / s00109-017-1528-2 . PMID 28365787 .
- ^ Michalak-Stoma A, Pietrzak A, Szepietowski JC, Zalewska-Janowska A, Paszkowski T, Chodorowska G (diciembre de 2011). "Red de citocinas en psoriasis revisada". Red europea de citoquinas . 22 (4): 160–8. doi : 10.1684 / ecn.2011.0294 . PMID 22236965 .
- ^ Esendagli G, Kurne AT, Sayat G, Kilic AK, Guc D, Karabudak R (febrero de 2013). "Evaluación de citocinas y receptores relacionados con Th17 en pacientes con esclerosis múltiple bajo terapia con interferón β-1". Revista de neuroinmunología . 255 (1–2): 81–4. doi : 10.1016 / j.jneuroim.2012.10.009 . PMID 23177721 .
Otras lecturas
- Davila S, Froeling FE, Tan A, Bonnard C, Boland GJ, Snippe H, et al. (Abril de 2010). "Nuevas asociaciones genéticas detectadas en un estudio de respuesta del huésped a la vacuna contra la hepatitis B" . Genes e inmunidad . 11 (3): 232–8. doi : 10.1038 / gene.2010.1 . PMID 20237496 .
- Silverberg MS, Cho JH, Rioux JD, McGovern DP, Wu J, Annese V, et al. (Febrero de 2009). "Loci de riesgo de colitis ulcerosa en los cromosomas 1p36 y 12q15 encontrados por estudio de asociación de todo el genoma" . Genética de la naturaleza . 41 (2): 216-20. doi : 10.1038 / ng.275 . PMC 2652837 . PMID 19122664 .
- Dambacher J, Beigel F, Zitzmann K, De Toni EN, Göke B, Diepolder HM, et al. (Septiembre de 2009). "El papel de la nueva citoquina Th17 IL-26 en la inflamación intestinal". Gut . 58 (9): 1207–17. doi : 10.1136 / gut.2007.130112 . PMID 18483078 . S2CID 3186117 .
- Rose JE, Behm FM, Drgon T, Johnson C, Uhl GR (2010). "Dejar de fumar personalizado: interacciones entre la dosis de nicotina, la dependencia y la puntuación del genotipo para dejar de fumar" . Medicina molecular . 16 (7–8): 247–53. doi : 10.2119 / molmed.2009.00159 . PMC 2896464 . PMID 20379614 .
- Sheikh F, Baurin VV, Lewis-Antes A, Shah NK, Smirnov SV, Anantha S, et al. (Febrero de 2004). "Vanguardia: señales de IL-26 a través de un complejo receptor novedoso compuesto por el receptor 1 de IL-20 y el receptor 2 de IL-10" . Revista de inmunología . 172 (4): 2006–10. doi : 10.4049 / jimmunol.172.4.2006 . PMID 14764663 .
- Siezen CL, Bont L, Hodemaekers HM, Ermers MJ, Doornbos G, Van't Slot R, et al. (Abril de 2009). "La susceptibilidad genética a la bronquiolitis por virus respiratorio sincitial en niños prematuros se asocia con genes de remodelación de las vías respiratorias y genes inmunes innatos". The Pediatric Infectious Disease Journal . 28 (4): 333–5. doi : 10.1097 / INF.0b013e31818e2aa9 . PMID 19258923 . S2CID 25601837 .
- Vandenbroeck K, Cunningham S, Goris A, Alloza I, Heggarty S, Graham C, et al. (Octubre de 2003). "Los polimorfismos en la región del gen interferón-gamma / interleucina-26 contribuyen al sesgo sexual en la susceptibilidad a la artritis reumatoide" . Artritis y reumatismo . 48 (10): 2773–8. doi : 10.1002 / art.11236 . PMID 14558082 .
- Dumoutier L, Van Roost E, Ameye G, Michaux L, Renauld JC (diciembre de 2000). "IL-TIF / IL-22: organización genómica y mapeo de los genes humanos y de ratón" . Genes e inmunidad . 1 (8): 488–94. doi : 10.1038 / sj.gene.6363716 . PMID 11197690 .
- Kantarci OH, Hebrink DD, Schaefer-Klein J, Sun Y, Achenbach S, Atkinson EJ, et al. (Marzo de 2008). "Variantes alélicas de interferón gamma: expresión génica y susceptibilidad a la esclerosis múltiple con sesgo sexual" . Archivos de Neurología . 65 (3): 349–57. doi : 10.1001 / archneurol.2007.66 . PMID 18332247 .
- Janssen R, Bont L, Siezen CL, Hodemaekers HM, Ermers MJ, Doornbos G, et al. (Septiembre de 2007). "La susceptibilidad genética a la bronquiolitis por virus respiratorio sincitial se asocia predominantemente con genes inmunes innatos". La Revista de Enfermedades Infecciosas . 196 (6): 826–34. doi : 10.1086 / 520886 . PMID 17703412 .
- Wang K, Baldassano R, Zhang H, Qu HQ, Imielinski M, Kugathasan S, et al. (Mayo de 2010). "El análisis genético comparativo de la enfermedad inflamatoria intestinal y la diabetes tipo 1 implica múltiples loci con efectos opuestos" . Genética molecular humana . 19 (10): 2059–67. doi : 10.1093 / hmg / ddq078 . PMC 2860894 . PMID 20176734 .
- Schuurhof A, Bont L, Siezen CL, Hodemaekers H, van Houwelingen HC, Kimman TG, et al. (Junio de 2010). "Polimorfismo de interleucina-9 en bebés con infección por virus sincitial respiratorio: un efecto opuesto en niños y niñas". Neumología pediátrica . 45 (6): 608-13. doi : 10.1002 / ppul.21229 . PMID 20503287 . S2CID 24678182 .