Una proteína intrínsecamente desordenada ( IDP ) es una proteína que carece de una estructura tridimensional fija u ordenada , [2] [3] [4] típicamente en ausencia de sus compañeros de interacción macromolecular, como otras proteínas o ARN. Los IDP varían desde totalmente desestructurados hasta parcialmente estructurados e incluyen espirales aleatorias , agregados similares a glóbulos fundidos o enlazadores flexibles en proteínas grandes de múltiples dominios. A veces se consideran como una clase separada de proteínas junto con las proteínas globulares , fibrosas y de membrana . [5]
El descubrimiento de los desplazados internos ha refutado la idea de que las estructuras tridimensionales de las proteínas deben fijarse para cumplir sus funciones biológicas . El dogma de la estructura rígida de las proteínas se ha abandonado debido a la creciente evidencia de que la dinámica es necesaria para las máquinas de proteínas. A pesar de su falta de estructura estable, las IDP son una clase de proteínas muy grande y funcionalmente importante. Muchos desplazados internos pueden adoptar una estructura tridimensional fija después de unirse a otras macromoléculas. En general, las IDP se diferencian de las proteínas estructuradas en muchos aspectos y tienden a tener una función, estructura, secuencia, interacciones, evolución y regulación distintivas. [6]
En las décadas de 1930 y 1950, las primeras estructuras de proteínas se resolvieron mediante cristalografía de proteínas . Estas primeras estructuras sugirieron que , por lo general, podría requerirse una estructura tridimensional fija para mediar en las funciones biológicas de las proteínas. Estas publicaciones solidificaron el dogma central de la biología molecular en el sentido de que la secuencia de aminoácidos de una proteína determina su estructura que, a su vez, determina su función. En 1950, Karush escribió sobre la "adaptabilidad configuracional" contradiciendo esta suposición. Estaba convencido de que las proteínas tienen más de una configuración al mismo nivel de energía y pueden elegir una cuando se unen a otros sustratos. En la década de 1960, la paradoja de Levinthalsugirió que es poco probable que la búsqueda conformacional sistemática de un polipéptido largo produzca una única estructura de proteína plegada en escalas de tiempo biológicamente relevantes (es decir, de microsegundos a minutos). Curiosamente, para muchas proteínas (pequeñas) o dominios de proteínas, se puede observar un replegamiento relativamente rápido y eficaz in vitro. Como se indica en el Dogma de Anfinsen de 1973, la estructura 3D fija de estas proteínas está codificada de forma única en su estructura primaria (la secuencia de aminoácidos), es cinéticamente accesible y estable en una variedad de condiciones (casi) fisiológicas y, por lo tanto, puede considerarse como el estado nativo de tales proteínas "ordenadas". [8]
Sin embargo, durante las décadas siguientes, muchas regiones proteicas grandes no pudieron asignarse en conjuntos de datos de rayos X, lo que indica que ocupan múltiples posiciones, que se promedian en los mapas de densidad de electrones . La falta de posiciones únicas y fijas en relación con la red cristalina sugirió que estas regiones estaban "desordenadas". La espectroscopia de resonancia magnética nuclear de proteínas también demostró la presencia de grandes conectores flexibles y terminales en muchos conjuntos estructurales resueltos.
En 2001, Dunker cuestionó si la información recién encontrada se ignoró durante 50 años [9] y se dispuso de más análisis cuantitativos en la década de 2000. [10] En la década de 2010, quedó claro que los desplazados internos son comunes entre las proteínas relacionadas con enfermedades, como la alfa-sinucleína y la tau . [11]
Ahora se acepta generalmente que las proteínas existen como un conjunto de estructuras similares con algunas regiones más restringidas que otras. Los desplazados internos ocupan el extremo de este espectro de flexibilidad e incluyen proteínas con una tendencia de estructura local considerable o ensamblajes multidominio flexibles. [12] [13]