Conjuntos conformacionales

Los conjuntos conformacionales , también conocidos como conjuntos estructurales, son modelos computacionales restringidos experimentalmente que describen la estructura de proteínas intrínsecamente no estructuradas . [1] [2] Estas proteínas son de naturaleza flexible, carecen de una estructura terciaria estable y, por lo tanto, no pueden describirse con una única representación estructural. [3] Las técnicas de cálculo de conjuntos son relativamente nuevas en el campo de la biología estructural , y aún enfrentan ciertas limitaciones que deben abordarse antes de que sean comparables a los métodos clásicos de descripción estructural, como la cristalografía macromolecular biológica .[4]

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Esta película muestra las estructuras tridimensionales de cada una de las conformaciones representativas del modelo de estado de Markov del dominio Pin1 WW.

Los conjuntos son modelos que consisten en un conjunto de conformaciones que juntas intentan describir la estructura de una proteína flexible . Aunque el grado de libertad conformacional es extremadamente alto, la proteína flexible / desordenada generalmente difiere de las estructuras helicoidales completamente aleatorias . [5] [6] El propósito principal de estos modelos es obtener conocimientos sobre la función de la proteína flexible, extendiendo el paradigma estructura-función de proteínas plegadas a proteínas intrínsecamente desordenadas.

El cálculo de conjuntos se basa en mediciones experimentales, principalmente mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear y dispersión de rayos X de ángulo pequeño . Estas mediciones arrojan información estructural de corto y largo alcance.

Corto alcance

De largo alcance

Simulaciones de dinámica molecular restringida

La estructura de las proteínas desordenadas se puede aproximar ejecutando simulaciones de dinámica molecular restringida (MD) donde el muestreo conformacional está siendo influenciado por restricciones derivadas experimentalmente. [7]

Ajuste de datos experimentales

Otro enfoque utiliza algoritmos de selección como ENSEMBLE y ASTEROIDS. [8] [9] Los procedimientos de cálculo primero generan un grupo de confórmeros aleatorios (grupo inicial) para que muestreen suficientemente el espacio de conformación . Los algoritmos de selección comienzan eligiendo un conjunto más pequeño de conformadores (un conjunto) del grupo inicial. Los parámetros experimentales (NMR / SAXS) se calculan (generalmente mediante algunos métodos de predicción teóricos) para cada conformador del conjunto elegido y se promedian sobre el conjunto. La diferencia entre estos parámetros calculados y los parámetros experimentales verdaderos se usa para hacer una función de error y el algoritmo selecciona el conjunto final para minimizar la función de error.

La determinación de un conjunto estructural para un IDP a partir de parámetros experimentales de RMN / SAXS implica la generación de estructuras que concuerden con los parámetros y sus respectivos pesos en el conjunto. Por lo general, los datos experimentales disponibles son menores en comparación con el número de variables necesarias para determinar, lo que lo convierte en un sistema subdeterminado. Debido a esta razón, varios conjuntos estructuralmente muy diferentes pueden describir los datos experimentales igualmente bien, y actualmente no existen métodos exactos para discriminar entre conjuntos de igualmente buen ajuste. Este problema debe resolverse aportando más datos experimentales o mejorando los métodos de predicción mediante la introducción de métodos computacionales rigurosos.

  1. ^ Fisher CK, Stultz CM (junio de 2011). "Construcción de conjuntos de proteínas intrínsecamente desordenadas" (PDF) . Opinión actual en biología estructural . (3). 21 (3): 426–31. doi : 10.1016 / j.sbi.2011.04.001 . hdl : 1721,1 / 99137 . PMC  3112268 . PMID  21530234 .
  2. ^ Varadi M, Kosol S, Lebrun P, Valentini E, Blackledge M, Dunker AK, Felli IC, Forman-Kay JD, Kriwacki RW, Pierattelli R, Sussman J, Svergun DI, Uversky VN, Vendruscolo M, Wishart D, Wright PE, Tompa P (enero de 2014). "pE-DB: una base de datos de conjuntos estructurales de proteínas intrínsecamente desordenadas y desplegadas" . Investigación de ácidos nucleicos . 42 (Problema de la base de datos): D326-35. doi : 10.1093 / nar / gkt960 . PMC  3964940 . PMID  24174539 .
  3. ^ Dyson HJ , Wright PE (marzo de 2005). "Proteínas intrínsecamente desestructuradas y sus funciones". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 6 (3): 197–208. doi : 10.1038 / nrm1589 . PMID  15738986 .
  4. ^ Tompa P (junio de 2011). "Biología no estructural llegando a la mayoría de edad". Opinión actual en biología estructural . 21 (3): 419-25. doi : 10.1016 / j.sbi.2011.03.012 . PMID  21514142 .
  5. ^ Communie G, Habchi J, Yabukarski F, Blocquel D, Schneider R, Tarbouriech N, Papageorgiou N, Ruigrok RW, Jamin M, Jensen MR, Longhi S, Blackledge M (2013). "Descripción de la resolución atómica de la interacción entre la nucleoproteína y la fosfoproteína del virus Hendra" . PLoS Pathogens . 9 (9): e1003631. doi : 10.1371 / journal.ppat.1003631 . PMC  3784471 . PMID  24086133 .
  6. ^ Kurzbach D, Platzer G, Schwarz TC, Henen MA, Konrat R, Hinderberger D (agosto de 2013). "Despliegue cooperativo de conformaciones compactas de la proteína osteopontina intrínsecamente desordenada" . Bioquímica . 52 (31): 5167–75. doi : 10.1021 / bi400502c . PMC  3737600 . PMID  23848319 .
  7. ^ Allison JR, Varnai P, Dobson CM, Vendruscolo M (diciembre de 2009). "Determinación del paisaje de energía libre de alfa-sinucleína utilizando mediciones de resonancia magnética nuclear de etiqueta de giro". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 131 (51): 18314–26. doi : 10.1021 / ja904716h . PMID  20028147 .
  8. ^ Krzeminski M, Marsh JA, Neale C, Choy WY, Forman-Kay JD (febrero de 2013). "Caracterización de proteínas desordenadas con ENSEMBLE" . Bioinformática . 29 (3): 398–9. doi : 10.1093 / bioinformatics / bts701 . PMID  23233655 .
  9. ^ Jensen MR, Salmon L, Nodet G, Blackledge M (febrero de 2010). "Definición de conjuntos conformacionales de proteínas intrínsecamente desordenadas y parcialmente plegadas directamente de los cambios químicos". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 132 (4): 1270–2. doi : 10.1021 / ja909973n . PMID  20063887 .

  • Varadi M. "PED3: Base de datos de conjuntos de proteínas" . Peter Tompa Lab . Vrije Universiteit Brussel. Archivado desde el original el 10 de marzo de 2018 . Consultado el 27 de julio de 2020 . Base de datos de conjuntos conformacionales que describen proteínas flexibles