Una molécula de adhesión de unión (JAM) es una proteína que es miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas , [1] [2] y se expresa en una variedad de tejidos diferentes, como leucocitos , plaquetas y células epiteliales y endoteliales . [2] Se ha demostrado que regulan el ensamblaje del complejo de señales en sus dominios citoplasmático y extracelular a través de la interacción con el andamiaje que contiene un dominio PDZ y receptores de células adyacentes, respectivamente. [3] Los JAM se adhieren a las células adyacentes mediante interacciones con las integrinas LFA-1.y Mac-1 , que están contenidos en los leucocitos β2 y α4β1 , que están contenidos en β1. Los JAM tienen muchas influencias en las interacciones entre leucocitos y células endoteliales, que son moderadas principalmente por las integrinas discutidas anteriormente. [4] Interactúan en su dominio citoplásmico con proteínas de andamio que contienen un dominio PDZ, que son módulos de interacción de proteínas comunes que se dirigen a secuencias cortas de aminoácidos en el extremo C-terminal de las proteínas, para formar uniones estrechas en las células epiteliales y endoteliales como polaridad. se gana en la celda. [3]
Molécula de adhesión de la unión | |
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Identificadores | |
Símbolo | MERMELADA |
Membranome | Dominio de conjunto de inmunoglobulina V conjunto de dominio |
Estructura
Los JAM suelen tener un tamaño de alrededor de 40 kDa . [5] Con base en estudios cristalográficos realizados con JAM de ratón extracelular recombinante (rsJAM) y JAM humano (hJAM), se ha demostrado que JAM consiste en un dominio de conjunto V similar a una inmunoglobulina seguido de un segundo dominio de inmunoglobulina que están unidos por un secuencia de enlazador corta. El enlazador forma enlaces de hidrógeno extensos a ambos dominios, y la cadena lateral de uno de los residuos del enlazador principal, Leu128, está comúnmente incrustada en una hendidura hidrofóbica entre cada dominio de tipo inmunoglobulina. [6] Dos moléculas JAM contienen dominios N-terminales que reaccionan de forma altamente complementaria debido a prolíficas interacciones iónicas e hidrófobas . Estas dos moléculas forman dímeros en forma de U y los puentes salinos se forman luego por un motivo R (V, I, L) E. [6] Se ha demostrado que este motivo es importante en la formación de dímeros y es común entre los diferentes tipos de JAM. Comúnmente consta de Arg58-Val59-Glu60 ubicado en el extremo N-terminal y puede disociarse en monómeros según las condiciones de la solución a la que está expuesta. Se ha demostrado que este motivo está presente en muchas variantes comunes de JAM, incluidos rsJAM, hJAM, JAM-1, JAM-2 y JAM-3. [7]
Tipos
Tres moléculas principales de JAM interactúan con varias moléculas y receptores dentro del cuerpo:
JAM-1
JAM-1 fue la primera de las moléculas de adhesión de unión que se descubrió y se encuentra en las uniones estrechas de las células tanto epiteliales como endoteliales . [8] JAM-1 interactúa con las células de manera homofílica para preservar la estructura de la unión mientras modera su permeabilidad . También puede interactuar con los receptores como una estructura heterofílica actuando como ligando para LFA-1 y facilitando la transmigración de leucocitos . [8] JAM-1 también juega un papel importante en muchas funciones celulares diferentes, incluyendo ser un receptor de reovirus y un receptor de plaquetas . [8]
JAM-2
Al igual que JAM-1, JAM-2 también es miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas. [9] La localización de JAM-2 está moderada por la fosforilación de la serina en las uniones estrechas a medida que la molécula se adhiere a otras proteínas de las uniones estrechas como PAR-3 y ZO-1. Se ha demostrado que JAM-2 interactúa con estas proteínas, principalmente a través del dominio PDZ1 y también a través del dominio PDZ3. [10] JAM-2 también ha demostrado actuar como ligando para muchas células inmunes y juega un papel en la atracción de linfocitos hacia órganos específicos. [10]
JAM-3
JAM-3 funciona de manera similar a JAM-2, ya que se localiza alrededor de las uniones estrechas de las células epiteliales y endoteliales, pero se ha demostrado que es incapaz de adherirse a los leucocitos de la manera que pueden hacerlo otros JAM. [11] Se ha demostrado que las mutaciones de los intrones JAM-3 conducen a hemorragias cerebrales y al desarrollo de cataratas . [11] Al igual que JAM-2, se ha demostrado que JAM-3 está asociado con proteínas de unión estrecha como PAR-3 y ZO-1. También se ha demostrado que JAM-3 interactúa con PARD3 (partición del homólogo 3 defectuoso). [ cita requerida ]
Función
Los JAM cumplen muchas funciones diferentes dentro de la celda:
Motilidad celular
Los JAM desempeñan un papel fundamental en la regulación del movimiento celular en múltiples tipos de células diferentes, como las células epiteliales , endoteliales , leucocitarias y germinales . [10] JAM-1 regula la motilidad en las células epiteliales moderando la expresión de la proteína integrina β1 aguas abajo de Rap1. Se ha demostrado que JAM-1 puede provocar la adhesión, la propagación y el movimiento de las células a lo largo de los ligandos β1, como el colágeno IV y la fibronectina . [3] JAM-1 también actúa para moderar la migración de vitronectina en las células endoteliales. La vitronectina es un ligando para las integrinas αvβ3 y αvβ5 , que exhiben cooperatividad selectiva con bFGF y VEGF en la activación de la vía MAPK. JAM-1 y JAM-3 permiten que los leucocitos migren al tejido conectivo liberando a los leucocitos polimorfonucleares del atrapamiento en las células endoteliales y las membranas basales . [3] En ausencia de JAM-1, estos leucocitos no pueden moderar la endocitosis de la integrina β1 y no pueden expresarse eficazmente en la superficie de la célula (que es esencial para la motilidad). [11]
Polaridad celular
JAM-1 y JAM-3 tienen funciones importantes en la regulación de la polaridad celular a través de sus interacciones con las proteínas de polaridad celular. [5] JAM-1, JAM-2 y JAM-3 interactúan con PAR-3 para influir en la polaridad de la celda. PAR-3 es un factor significativo en el complejo regulador de la polaridad de una célula y regula la polaridad en diferentes tipos de células en muchos organismos diferentes. [12] Todos los componentes del complejo PAR son necesarios para la formación de uniones estrechas entre las células, pero pueden formarse uniones adherentes prematuras sin que estén presentes los componentes del complejo PAR. [3] Sin embargo, estas uniones no pueden convertirse de manera eficiente en uniones de células epiteliales maduras. JAM-3 también ha demostrado afectar la polaridad celular en las espermátidas al regular la localización de la polaridad citosólica . [10]
Proliferación celular
Para preservar la homeostasis del tejido adulto, las células envejecidas deben reemplazarse por células nuevas con una frecuencia variable, según el órgano. Algunos órganos que requieren altas tasas de renovación celular son el intestino delgado y el colon . Se ha demostrado que JAM-1 regula la proliferación de células en el colon. [8] En ratones deficientes en JAM-1 , se ha encontrado que la cantidad de células en proliferación en el colon aumentó considerablemente debido al aumento de la proliferación de células TA. JAM-1 actúa para suprimir la proliferación celular, que se realiza restringiendo la actividad de Akt . [8] Estudios recientes también han señalado que JAM-1 preserva la integridad estructural de los tejidos más que la regulación del número de células.
Papel en los procesos fisiológicos
Los JAM desempeñan un papel importante en muchos procesos fisiológicos diversos dentro del cuerpo humano, que incluyen:
Formación de uniones estrechas
Las uniones estrechas sirven para proporcionar la mayor parte de la función de la barrera que está presente en las superficies de las células epiteliales. Los cruces estrechos cuentan con la localización de JAM-1 y JAM-3, y JAM-3 se localiza exclusivamente en cruces estrechos. [3] El papel de JAM-1 en la biología de las uniones estrechas es funcionar a través de la mediación, en parte debido a la localización del complejo Par-αPKC en las uniones adherentes durante la creación de las uniones. [3] Una vez que se forma la unión estrecha, muchas proteínas JAM-1 están presentes, muchas de las cuales ahora están fosforiladas en Ser285. [3] JAM-1 también regula la actividad de muchas claudinas diferentes dentro de diferentes células epiteliales. [7]
Angiogénesis
La angiogénesis es la generación de vasos sanguíneos a partir de vasos sanguíneos viejos. Los estudios han demostrado que las proteínas que se encuentran en uniones estrechas sirven como intermediarios que moderan las vías de señalización angiogénica . JAM-1 induce la proliferación de células endoteliales, lo que inicia el proceso de angiogénesis. [13] Un análisis de JAM-1 mostró una correlación entre la actividad de JAM-1 y la angiogénesis inducida por FGF2 tanto en la proliferación cancerosa como en la reparación vascular. [13]
Fertilidad masculina
Se ha demostrado que JAM-3 es un regulador principal del desarrollo de las espermátidas y del resto del sistema reproductor masculino . Dentro de las células de Sertoli del sistema reproductor masculino, JAM-3 interactúa con JAM-2 para influir en la polaridad de las espermátidas redondas y alargadas. [12] JAM-1 y JAM-2 también están presentes y contribuyen a la polaridad de la barrera hemato-testicular . Los estudios también han demostrado que se ha demostrado que la inactivación de JAM-3 impide significativamente la fertilidad al bloquear el desarrollo y la proliferación de las células germinales masculinas. [3]
Referencias
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