La integrina α4β1 ( antígeno 4 muy tardío ) es un dímero de integrina . Está compuesto por CD49d (alfa 4) y CD29 (beta 1). La subunidad alfa 4 es de 155 kDa y la subunidad beta 1 es de 150 kDa. [1]
Integrina alfa-4 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | ITGA4 | |||||
Alt. nombres | Miembro D de la familia similar al antígeno CD49 | |||||
Gen NCBI | 3676 | |||||
HGNC | 6140 | |||||
OMIM | 192975 | |||||
RefSeq | NP_000876 | |||||
UniProt | P13612 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 2 q31.3 | |||||
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Integrina beta-1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | ITGB1 | |||||
Alt. simbolos | CD29 | |||||
Alt. nombres | Subunidad beta del receptor de fibronectina | |||||
Gen NCBI | 3688 | |||||
HGNC | 6153 | |||||
OMIM | 135630 | |||||
RefSeq | NP_002202 | |||||
UniProt | P05556 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 10 p11.22 | |||||
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Función
La integrina VLA-4 se expresa en las superficies celulares de células madre , células progenitoras , células T y B , monocitos , células asesinas naturales , eosinófilos y neutrófilos . Su función es promover una respuesta inflamatoria del sistema inmunológico al ayudar en el movimiento de leucocitos hacia el tejido que requiere inflamación. [2] Es un actor clave en la adhesión celular . [3]
Sin embargo, VLA-4 no se adhiere a sus ligandos apropiados hasta que los leucocitos son activados por agentes quimiotácticos u otros estímulos (a menudo producidos por el endotelio u otras células en el sitio de la lesión). Los ligandos primarios de VLA-4 incluyen VCAM-1 y fibronectina . [4] Una quimiocina activadora es SDF-1 . Después de la unión de SDF-1, la integrina sufre un cambio conformacional de los dominios alfa y beta que es necesario para conferir una alta afinidad de unión por las moléculas de adhesión endotelial. Este cambio se logra mediante la interacción de talin o kindlin con las partes de VLA-4 en el interior de la superficie de la célula. [4]
La expresión de VLA-4 en la membrana plasmática está regulada por diferentes factores de crecimiento o quimiocinas según el tipo de célula. En las células T, IL-4 regula negativamente la expresión de VLA-4. En las células positivas para CD34, la IL-3 y el SCF provocan una regulación positiva y el G-CSF provoca una regulación negativa (las células madre son células positivas para CD34). [4]
Papel en la hematopoyesis
El VLA-4 se puede encontrar en células madre y progenitoras hematopoyéticas. Estas células se encuentran en la médula ósea, ya que es allí donde se producen, y en el resto del cuerpo. VLA-4, específicamente la subunidad alfa, es crucial para la localización y circulación de las células progenitoras. En ratones, se ha demostrado que los anticuerpos anti-alfa inyectados aumentan la circulación y la duración de las células progenitoras. [1] Para que las células madre se muevan hacia el torrente sanguíneo periférico, el VLA-4 debe estar regulado a la baja en la superficie celular de las PBSC. [5]
Significación clínica
Células madre y progenitoras
Existe la posibilidad de terapia con células madre mediante la estimulación del cambio conformacional. Esto se está estudiando actualmente sobre el terreno. Cuando la unidad alfa se eliminó en ratones, resultó en una mutación letal embrionaria. [4]
Esclerosis múltiple
En la esclerosis múltiple , la integrina VLA-4 es esencial en los procesos mediante los cuales las células T acceden al cerebro. Permite que las células penetren en la barrera hematoencefálica que normalmente restringe el acceso de las células inmunitarias. Se ha encontrado que la gravedad de la EM se correlaciona positivamente con la expresión de alfa 4. [6] Un enfoque para prevenir una reacción autoinmune ha sido bloquear la acción de VLA-4 (como con natalizumab ) para que las células T patógenas no pueden ingresar al cerebro y, por lo tanto, no pueden atacar la proteína de mielina. [7] Se ha encontrado que en ratones, los anticuerpos anti-integrina alfa 4 dieron como resultado un aumento de las células madre y las células progenitoras circulantes. Aunque esto fracasó en la investigación inicial de la esclerosis múltiple, todavía se está investigando. [4]
Tratar otros problemas inflamatorios
Los antagonistas de VLA-4 también han mostrado potencial para el tratamiento de varios trastornos inflamatorios. Además de la EM, se ha considerado un anticuerpo humanizado, natalizumab, para el tratamiento del asma. [2] Hubo cierto éxito en los ensayos iniciales en humanos en el tratamiento de la enfermedad de Crohn: se observó una remisión de más del 40%. [8] Sin embargo, el uso de natalizumab, un antagonista de la integrina VLA-4, sigue siendo controvertido debido a varios efectos secundarios, incluida la leucoencefalopatía multifocal progresiva . Se han identificado otros antagonistas alostéricos que disminuyen la afinidad de unión del ligando de VLA-4. [9]
Sensibilidad a la quimioterapia
Además, se ha demostrado que las interacciones del ligando VLA-4 pueden afectar la sensibilidad a la quimioterapia en pacientes con neoplasias en el tejido que forma la sangre. [4]
Referencias
- ↑ a b Yang GX, Hagmann WK (mayo de 2003). "Antagonistas de VLA-4: potentes inhibidores de la migración de linfocitos". Revisiones de investigaciones medicinales . 23 (3): 369–92. doi : 10.1002 / med.10044 . PMID 12647315 . S2CID 42804611 .
- ^ a b Lin KC, Castro AC (agosto de 1998). "Antagonistas del antígeno 4 muy tardío (VLA4) como agentes antiinflamatorios". Opinión actual en biología química . 2 (4): 453–7. doi : 10.1016 / S1367-5931 (98) 80120-8 . PMID 9736917 .
- ^ Cox, Dermot; Brennan, Marian; Moran, Niamh (octubre de 2010). "Las integrinas como dianas terapéuticas: lecciones y oportunidades". Nature Reviews Descubrimiento de medicamentos . 9 (10): 804–820. doi : 10.1038 / nrd3266 . ISSN 1474-1784 . PMID 20885411 . S2CID 21837118 .
- ^ a b c d e f Imai Y, Shimaoka M, Kurokawa M (mayo de 2010). "Funciones esenciales de VLA-4 en el sistema hematopoyético". Revista Internacional de Hematología . 91 (4): 569–75. doi : 10.1007 / s12185-010-0555-3 . PMID 20352381 . S2CID 26908567 .
- ^ Gazitt Y (noviembre de 2000). "Perfiles inmunológicos de células efectoras y células madre de sangre periférica movilizadas con diferentes factores de crecimiento hematopoyético" . Células madre . 18 (6): 390–8. doi : 10.1634 / células madre.18-6-390 . PMID 11072026 . S2CID 24402106 .
- ^ Sheremata WA, Minagar A, Alexander JS, Vollmer T (noviembre de 2005). "El papel de la integrina alfa-4 en la etiología de la esclerosis múltiple: conocimientos actuales e implicaciones terapéuticas". Drogas del SNC . 19 (11): 909-22. doi : 10.2165 / 00023210-200519110-00002 . PMID 16268663 . S2CID 31963909 .
- ^ Paul WE (septiembre de 1993). "Enfermedades Infecciosas y Sistema Inmunológico" . Scientific American . 269 (3): 111-114 . doi : 10.1038 / scientificamerican0993-90 . ISBN 978-0-226-74264-9. PMID 8211095 .
- ^ Zollner TM, Asadullah K, Schön MP (enero de 2007). "Dirigir el tráfico de leucocitos a la piel inflamada: ¿sigue siendo un enfoque terapéutico atractivo?". Dermatología experimental . 16 (1): 1–12. doi : 10.1111 / j.1600-0625.2006.00503.x . PMID 17181631 . S2CID 10061917 .
- ^ Chigaev A, Wu Y, Williams DB, Smagley Y, Sklar LA (febrero de 2011). "Descubrimiento de antagonistas alostéricos muy tardíos del antígeno 4 (VLA-4, integrina alfa4beta1)" . La revista de química biológica . 286 (7): 5455–63. doi : 10.1074 / jbc.M110.162636 . PMC 3037658 . PMID 21131351 .
enlaces externos
- Integrin + alpha4beta1 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ITGA4 ITGB1 Información con enlaces en la puerta de enlace de migración celular