Kári Stefánsson [a] (o Kari Stefansson ; nacida el 6 de abril de 1949) [1] es una neuróloga islandesa y fundadora y directora ejecutiva de la empresa biofarmacéutica deCODE genetics, con sede en Reykjavik . En Islandia , ha sido pionero en el uso de la genética a escala poblacional para comprender la variación en la secuencia del genoma humano. Su trabajo se ha centrado en cómo se genera la diversidad genómica y en el descubrimiento de variantes de secuencia que impactan en la susceptibilidad a enfermedades comunes. Este enfoque poblacional ha servido de modelo para proyectos nacionales de genoma en todo el mundo y ha contribuido a la realización de varios aspectos de la medicina de precisión. [2] [3]
Kári Stefánsson | |
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Nació | |
alma mater | Universidad de Islandia |
Conocido por | Genética de poblaciones |
Esposos) | Valgerður Ólafsdóttir (1970-presente) |
Niños | 3 |
Premios | Elegido miembro de la Academia Nacional de Ciencias; Premio William Allan; Premio Anders Jahre; Medalla Hans Krebs |
Sitio web | www |
Temprana edad y educación
Stefansson nació en 1949 en Reykjavik , Islandia . [4] Fue el segundo más joven de los cinco hijos de Sólveig Halldórsdóttir y Stefán Jónsson , un destacado locutor de radio, escritor y miembro del parlamento socialista democrático. [5] Completó su educación secundaria en Reykjavik Junior College y recibió su MD en 1976 y su Dr. med. en 1986 de la Universidad de Islandia .
Carrera académica
Después de su pasantía en el Hospital Nacional de Islandia , fue a la Universidad de Chicago para trabajar con Barry Arnason (casualmente un canadiense de ascendencia islandesa ). Allí realizó residencias en neurología y neuropatología , y en 1983 se incorporó a la facultad. En 1993 fue nombrado profesor de neurología, neuropatología y neurociencia en la Universidad de Harvard y jefe de división de neuropatología en el Hospital Beth Israel de Boston . Mientras estaba en Boston , él y su colega Jeffrey Gulcher decidieron regresar a Islandia para realizar estudios genéticos para determinar el riesgo de esclerosis múltiple . [6] Stefansson renunció a ambos cargos en 1997 después de fundar deCODE y regresar a Reykjavik. [7] Desde 2010, ha sido profesor de medicina en la Universidad de Islandia. [8] Es un neurólogo y neuropatólogo certificado por la junta tanto en Islandia como en Estados Unidos. [9]
De la biología a la genética
El trabajo académico de Stefansson se centró en las enfermedades neurodegenerativas. [10] El enfoque de la biología de proteínas para esta investigación implicó tratar de mapear procesos complejos utilizando muestras limitadas, principalmente de tejido cerebral de pacientes fallecidos. Aunque publicaba constantemente, Stefansson estaba frustrado por el ritmo del progreso y, a menudo, por no saber si las proteínas que estaba caracterizando estaban involucradas en la causa de la enfermedad o el producto del proceso de la enfermedad. [11] Él y sus colegas llegaron a cuestionar incluso la definición aceptada de esclerosis múltiple (EM) como una enfermedad autoinmune. [12]
Cuando fue reclutado de Chicago a Harvard, Stefansson, como muchos otros científicos médicos, había comenzado a pensar que el genoma podría proporcionar un mejor punto de partida para esa investigación que la biología. Los genes codifican proteínas, por lo que identificar los genes y las variaciones genéticas específicas que los pacientes tienden a compartir con más frecuencia que los individuos sanos debería proporcionar un punto de apoyo en la patogénesis de la enfermedad. [13] Al hacerlo, podrían apuntar a objetivos biológicamente relevantes para nuevos fármacos y diagnósticos predictivos. [14]
Sin embargo, a mediados de la década de 1990, las herramientas para leer la secuencia del genoma eran primitivas. Los datos eran escasos y costosos de generar, y uno de los primeros objetivos del Proyecto Genoma Humano fue desarrollar mejores métodos. [15] Mientras tanto, una solución fue utilizar la genética, cómo se mezcla el genoma y cómo se transmite de una generación a la siguiente, como un medio para obtener más información a partir de los datos disponibles. [16] Los hermanos comparten la mitad de sus genomas; pero primos un octavo, primos segundos un treinta segundos, etc. El estudio de pacientes vinculados por genealogías extendidas debería permitir, por tanto, encontrar de forma más eficaz el componente heredado de cualquier fenotipo o rasgo , incluso utilizando marcadores de baja resolución.
Volver a Islandia
Una cuestión importante era si se podían encontrar esas genealogías tan extensas y dónde. A muchos genetistas destacados no se les ocurrió preguntar sobre enfermedades comunes. [17] Como islandés, Stefansson conocía de primera mano la pasión del país por la genealogía y había crecido y se había capacitado en su sistema nacional de salud. En 1995, él y su colega y ex alumno de posgrado, Jeffrey Gulcher, decidieron ir a Islandia para estudiar la esclerosis múltiple. Trabajando con médicos del sistema nacional de salud, identificaron a cientos de pacientes y familiares que les dieron muestras de sangre para comenzar su investigación. Como islandeses, estaban casi por definición relacionados, y debido al pasatiempo nacional de la genealogía, esas relaciones pudieron establecerse.
Cuando Stefansson y Gulcher regresaron a Boston, el NIH rechazó su propuesta de subvención , que tenía poca experiencia en financiar trabajos con pacientes parientes lejanos. Pero Stefansson vio potencial en Islandia para utilizar el mismo enfoque para encontrar el componente genético de prácticamente cualquier enfermedad común. [18] Esto estaba más allá del alcance de un laboratorio académico, y se puso en contacto con empresas de capital de riesgo para averiguar si tal empresa podría financiarse como una empresa privada. En el verano de 1996, recaudó $ 12 millones de varios fondos de capital de riesgo estadounidenses para fundar la genética deCODE. [19] Él y Gulcher se trasladaron a Islandia para establecer operaciones y renunciaron a sus puestos en Harvard al año siguiente. [20]
deCODE y el enfoque poblacional
Stefansson concibió deCODE como una empresa a escala industrial para la genética humana. A diferencia del modelo académico predominante de científicos que emprenden proyectos discretos en sus laboratorios separados, propuso recopilar y generar tantos datos genealógicos, médicos y genómicos como pudiera de toda la población. Usando bioinformática y estadísticas, deCODE podría combinar y extraer todos estos datos juntos para las correlaciones entre la variación en la secuencia y cualquier enfermedad o rasgo, de una manera casi libre de hipótesis. [21] El modelo de negocio consistía en financiar este esfuerzo a través de asociaciones con empresas farmacéuticas que utilizarían los descubrimientos para desarrollar nuevos fármacos. [22]
Islandia disponía de las fuentes de datos necesarias para este "enfoque poblacional": un sistema sanitario de pagador único de alta calidad; una población relativamente homogénea que haría menos compleja la búsqueda de variantes de la enfermedad; [23] una ciudadanía educada que estaba dispuesta a contribuir con ADN e información médica y de salud para la investigación; y genealogías nacionales más singulares y completas. [24] Mary Clare King , que había utilizado el árbol genealógico de la familia para identificar el BRCA1 en el cáncer de mama, se encontraba entre los científicos que reconocieron el potencial de estos registros. Como le dijo al New Yorker, "poder rastrear la genealogía de una nación entera durante mil años ... y obtener muestras de sangre y tejido de personas que viven sanas ... podría convertirse en uno de los tesoros de la medicina moderna. " [25]
Desde sus inicios, prácticamente todo en la estrategia de Stefansson no fue probado o fue controvertido. La comunidad de la genómica aún estaba lejos de generar una primera secuencia del genoma humano; estaba proponiendo un sistema de datos para extraer cientos de miles de genomas. Se habían identificado genes relacionados con síndromes más raros en familias aisladas en Cerdeña, Terranova, Finlandia y otros lugares, y se había encontrado una variante de BRCA2 en Islandia, pero quería analizar los problemas de salud pública más comunes. [26] El Wall Street Journal calificó la empresa como una "gran apuesta", citando a científicos destacados que "hasta la fecha, no hay pruebas científicas de que los investigadores puedan descifrar la genética de una enfermedad compleja entre la población de Islandia o de cualquier país". [27] Y deCODE era una empresa privada que estaba tomando a toda una nación como unidad de estudio, con el nivel sin precedentes de compromiso y participación pública que eso supondría.
Lo que generó más controversia fue la propuesta de Stefansson en 1997 de crear una base de datos de copias de los datos de los registros médicos del servicio nacional de salud para correlacionarlos con los datos genealógicos y genómicos. [28] Con el apoyo de una gran mayoría del público y miembros del parlamento, la Ley sobre la base de datos del sector de la salud que autoriza la creación de dicha base de datos y su licencia para uso comercial se aprobó en 1998. Pero un grupo de organizaciones locales se opuso ferozmente a ella. académicos y médicos, así como muchos bioeticistas internacionales. [29] Los opositores de la base de datos del sector de la salud de Islandia (IHD) se opusieron al uso de datos públicos por una empresa privada y al consentimiento presunto como modelo para el uso de registros médicos en la investigación. Argumentaron que el proyecto ponía en riesgo la privacidad de los datos de las personas, reprimía la libertad científica y, en general, desaprobaban el nuevo modelo de innovación biomédica financiado por empresas que representaba deCODE. [30]
En cientos de entrevistas y artículos, Stefansson fue atacado y defendido con igual vigor por el IHD y su enfoque más amplio. [31] Argumentó que lejos de suplantar a los investigadores o las fuentes de datos tradicionales, deCODE estaba creando una nueva escala de recursos y oportunidades, incluso para el servicio de salud; beneficiar a la comunidad repatriando y empleando a científicos islandeses en campos de vanguardia; y seguir las normas internacionales de consentimiento mientras se establecen nuevos estándares en la investigación a gran escala, con la supervisión de organismos públicos de bioética y protección de datos y nuevos protocolos de protección de datos y privacidad. [32] Los críticos en ese momento no estaban convencidos. El bioético de Stanford Hank Greely concluyó simplemente que "el modelo islandés no es un buen precedente para investigaciones similares en otros lugares". [33]
Contribuciones científicas
La viabilidad de los proyectos de genética de poblaciones y genoma nacional
Como arquitecto, líder científico y rostro muy público de deCODE, una de las contribuciones fundamentales de Stefansson ha sido demostrar que la genómica se puede hacer a escala nacional y proporcionar un ejemplo real de cómo hacerlo. [34] Cuando Human Genome Project y Celera publicaron sus borradores de secuencias del genoma humano en 2001, su visión de la genética de poblaciones ya había tomado forma y estaba produciendo descubrimientos tempranos de variación de secuencia relacionada con enfermedades, evolución humana e historia de poblaciones. [35] [36] En 2002, deCODE utilizó sus capacidades en Islandia para publicar un mapa genético del genoma que se utilizó para completar el ensamblaje final de la secuencia del genoma humano de referencia. [37] A mediados de la década, incluso los antiguos críticos reconocieron que lo que Stefansson estaba construyendo en Islandia a través de la participación individual plenamente consentida y la minería de datos era de hecho un ejemplo importante para los posibles proyectos de genoma en el Reino Unido, Estados Unidos, Canadá, Suecia, Estonia y otros lugares, y a la fundación de nuevas instituciones como el Broad Institute. [38] [39]
Un pilar del éxito de la estrategia de Stefansson ha sido su capacidad para convencer a decenas de miles de personas para que se ofrezcan como voluntarias para participar en la investigación de deCODE y para conectar y analizar sus datos utilizando las genealogías. Una asociación temprana con el desarrollador de software local Friðrik Skúlason creó una base de datos de genealogía nacional computarizada que vinculaba a todos los islandeses vivos e incluía a la mayoría de las personas que han vivido en Islandia durante los últimos mil cien años. [40] En 2003, una versión de esta base de datos, llamada Íslendingabók, se puso a disposición de cualquier persona con un número de identidad nacional islandés gratuitamente en línea y la utilizan miles de ciudadanos todos los días. [41] La versión utilizada en la investigación reemplaza los nombres con identificadores personales cifrados supervisados por la Comisión de Protección de Datos de Islandia. Esto permite crear genealogías conectando los datos genéticos y fenotípicos de cualquier grupo de personas de forma anónima. Stefansson y Gulcher publicaron la estructura de este sistema de protección de datos para que la utilicen otros proyectos de genoma. [42]
El medio principal de reclutamiento para la investigación de deCODE ha sido la colaboración con médicos de todo el servicio de salud que elaboran listas de pacientes con diferentes enfermedades que luego son invitados a participar. La participación implica no solo el consentimiento informado por escrito, sino también el llenado de cuestionarios de salud; someterse a exámenes y mediciones clínicos detallados; y donación de sangre para el aislamiento de ADN; todo esto se lleva a cabo en una clínica especial y requiere el compromiso de los participantes de varias horas para completarlo. [43] El IHD nunca se construyó, su razón científica y comercial fue reemplazada en gran medida por la respuesta de los islandeses de contribuir con sus datos uno por uno. [44] En 2003, con alrededor del 95% de las personas a las que se pidió participar y aceptaron hacerlo, más de 100.000 participaban en el estudio de una o más de tres docenas de enfermedades. [45] En 2007, había aumentado a 130.000; [46] y para 2018 a más de 160.000. Esto es aproximadamente el 70% de todos los ciudadanos adultos, 60,000 de los cuales han secuenciado sus genomas completos. [47]
En cada etapa sucesiva de la tecnología para la lectura del genoma, desde los marcadores de microsatélites hasta los SNP y la secuenciación del genoma completo, esta participación es única como proporción de la población y también ha constituido una de las mayores colecciones de datos genómicos del mundo en términos absolutos. condiciones. [48] El uso de las genealogías deCODE puede imputar los datos de secuencia de toda la población, lo que produce un único conjunto de datos encriptado y extraíble de más de 300.000 genomas completos. [49]
Descubrimientos y publicaciones
Guiando a sus colegas de deCODE a construir y volver a consultar continuamente estos conjuntos de datos de población, Stefansson ha realizado un flujo constante de contribuciones a la comprensión de cómo se genera la variación en la secuencia del genoma y su impacto en la salud y la enfermedad. Myles Axton, el editor de Nature Genetics desde hace mucho tiempo , señaló en la celebración del vigésimo aniversario de deCODE que este liderazgo había puesto a deCODE e Islandia "a la vanguardia de una revolución que ha entregado gran parte de lo prometido en el mapeo del genoma humano". [50]
Estos descubrimientos, herramientas y observaciones se han compartido con la comunidad científica en cientos de publicaciones científicas. Stefansson guía y supervisa toda la investigación en deCODE y es autor principal de sus artículos, con líderes de proyectos y grupos, los primeros autores y coautores extraídos de los cientos de instituciones y organizaciones locales e internacionales con las que deCODE tiene colaboraciones. [51] Un gran número de estos son contribuciones notables en el campo y Stefansson y varios de sus colegas de deCODE se clasifican constantemente entre los científicos más citados en genética y biología molecular. [52]
La generación de diversidad humana y mecanismos de evolución.
En más de una docena de artículos importantes publicados durante casi veinte años, Stefansson y sus colegas utilizaron su visión holística de una población completa para construir una imagen novedosa del genoma humano como un sistema de transmisión de información. Han proporcionado una visión detallada de cómo el genoma utiliza la recombinación , la mutación de novo y la conversión de genes para promover y generar su propia diversidad, pero dentro de ciertos límites.
En 2002, deCODE publicó su primer mapa de recombinación del genoma humano. Fue construido con 5000 marcadores de microsatélites y destacó 104 correcciones al borrador del ensamblaje del genoma del Proyecto Genoma Humano, aumentando inmediatamente la precisión del borrador del 93 al 99%. Pero desde una perspectiva de biología evolutiva, demostró con nuevos detalles la ubicación no aleatoria de las recombinaciones (la reorganización del genoma que se utiliza para la producción de óvulos y espermatozoides) y que las mujeres se recombinan 1,6 veces más que los hombres. [53]
Luego demostraron que las mujeres mayores se recombinan más que las mujeres más jóvenes; que una mayor recombinación se correlaciona con una mayor fertilidad; [54] y que una gran inversión en el cromosoma 17 se encuentra actualmente bajo selección evolutiva positiva en las poblaciones europeas, con portadores que tienen tasas de recombinación y fertilidad más altas que los no portadores. [55] Un segundo mapa de recombinación publicado en 2010 utilizó 300.000 SNP y reveló diferentes puntos calientes de recombinación entre mujeres y hombres, así como nuevas variaciones genéticas que afectan la tasa de recombinación y que lo hacen de manera diferente en las poblaciones europeas y africanas. [56]
Este mapa también mostró que, si bien las mujeres son responsables de la mayor parte de las recombinaciones, los hombres generan la mayor parte de las mutaciones de novo . En un artículo muy discutido de 2012, demostraron que el número de tales mutaciones, variantes que aparecen en los genomas de los niños pero no se heredan de ninguno de los padres, aumenta con la edad paterna y constituyen una fuente importante de enfermedades raras de la infancia. [57] En 2017 se publicó un análisis detallado de los diferentes tipos y distribución de mutaciones de novo maternas y paternas , [58] y un artículo posterior demostró cómo se pueden transmitir las mutaciones de novo en los padres. [59]
Una tercera fuente de diversidad genómica, las conversiones de genes , son difíciles de detectar excepto al observar genealogías muy grandes. deCODE combinó datos genómicos y genealógicos de unas 150.000 personas para demostrar que este proceso, como la recombinación cruzada, es más común en las mujeres; depende de la edad; y que las conversiones de genes masculinos y femeninos tienden a ser de tipo complementario, de modo que se controlan mutuamente. [60] En 2019, deCODE utilizó las genealogías, la gran cantidad de secuencias del genoma completo (WGS) que había completado en los años anteriores y los datos de genoytping de la mayoría de la población, para publicar un tercer mapa de recombinación del genoma. Este es el primero creado con datos de WGS y, al igual que los mapas anteriores, se ha puesto abiertamente a disposición de la comunidad científica mundial. [61]
Las contribuciones a la historia de la población y la antropología genética incluyen un trabajo pionero sobre la tasa de mutación y los mecanismos en las mitocondrias y el cromosoma Y; [62] comparando el ADN antiguo con el contemporáneo; [63] caracterización de las respectivas raíces nórdicas y celtas de las mitocondrias y los cromosomas Y en la población islandesa; [64] observaciones del fenómeno de la deriva genética, ya que una población aislada diverge de sus poblaciones de origen a lo largo del tiempo; [65] la relación entre parentesco y fecundidad; [66] el impacto de la estructura de la población en las variantes asociadas a enfermedades y viceversa, [67] y un catálogo poblacional de knockouts humanos, personas que carecen de ciertos genes. [68]
En 2018, deCODE utilizó sus capacidades para reconstruir el genoma de Hans Jonatan , uno de los primeros islandeses de ascendencia africana. Emigró a Islandia en 1802 y su genoma fue reconstruido a partir de fragmentos de los genomas de 180 de sus casi 800 descendientes vivos, rastreables a través de Íslendingabok . [69]
La genética de enfermedades y rasgos comunes.
Stefansson es probablemente más conocido por la contribución que él y sus colegas de deCODE han hecho al descubrimiento de variaciones genéticas relacionadas con el riesgo de enfermedad y con una variedad de otros rasgos. El enfoque poblacional - la escala y amplitud de los recursos y el enfoque en conjuntos de datos dispares de minería cruzada - ha sido clave para esta productividad. Hace posible utilizar definiciones de fenotipos amplias y rigurosas, probar ideas rápidamente y que los científicos de deCODE sigan a dónde llevan los datos en lugar de sus propias hipótesis. [70] Esto ha llevado a una serie de descubrimientos que vinculan enfermedades y, en ocasiones, utilizan la genética incluso para redefinir fenotipos de formas inusuales, y Stefansson ha dedicado mucho tiempo a explicar estos descubrimientos y su utilidad a los medios científicos y no profesionales. Por lo general, los descubrimientos realizados en Islandia se publican junto con la validación en poblaciones externas. Por el contrario, deCODE a menudo ha utilizado sus recursos para validar descubrimientos realizados en otros lugares. Entre los más notables de estos descubrimientos se encuentran, por enfermedad y rasgo:
Enfermedad de Alzheimer
En 2012 se descubrió una variante del gen APP que protege a los portadores de la enfermedad de Alzheimer (EA) y protege a los ancianos del deterioro cognitivo. Se ha citado y utilizado ampliamente para informar el desarrollo de inhibidores de BACE1 como tratamientos potenciales. [71] Stefansson y el equipo deCODE también han descubierto variantes en los genes TREM2 y ABCA7 que aumentan el riesgo de EA. [72]
Esquizofrenia, otros trastornos psiquiátricos, cognición
Stefansson y su equipo han utilizado la amplitud de los conjuntos de datos de la compañía y los vínculos entre enfermedades y rasgos para descubrir nuevas variantes de riesgo de enfermedades mentales, pero también para refinar la comprensión de las perturbaciones que definen estas condiciones y la naturaleza de la cognición en sí. Los estudios realizados a principios de la década de 2000 mapearon la participación del gen Neuregulin 1 en la esquizofrenia, lo que llevó a una investigación sustancial en esta nueva vía. [73] Durante los siguientes quince años utilizaron GWAS estándar y fecundidad reducida como un fenotipo intermedio para centrarse en SNP y variaciones en el número de copias (CNV) relacionadas con el riesgo de esquizofrenia y otros trastornos; [74] demostraron que los factores de riesgo genéticos para la esquizofrenia y el autismo confieren anomalías cognitivas incluso en sujetos de control; [75] vincularon la esquizofrenia, el trastorno bipolar con la creatividad y el riesgo de adicción; [76] identificaron variantes genéticas asociadas con el logro educativo y la cognición infantil; [77] y demostró que estas variantes se encuentran actualmente bajo selección evolutiva negativa. [78] Al abordar los trastornos psiquiátricos comunes y los procesos y rasgos cognitivos en una población, este cuerpo de trabajo ha contribuido a la comprensión actual de estas condiciones no como fenotipos discretos sino como relacionados a través de la interrupción de funciones cognitivas fundamentales.
Cáncer
Stefansson y sus colegas han realizado numerosos descubrimientos pioneros de variantes del genoma que confieren riesgo de muchos cánceres comunes. Han desempeñado un papel en la configuración del nuevo paradigma ahora comúnmente aceptado para comprender el cáncer: que debe definirse al menos tanto en términos moleculares como en el lugar en el que ocurre en el cuerpo. deCODE publicó evidencia holística de esto en una agregación familiar de todos los cánceres diagnosticados en cualquier persona en Islandia durante cincuenta años, así como otros estudios de agregación. [79] Estos han demostrado a través de la genética básica que, si bien ciertos cánceres de sitio se agrupan en familias, otros se agrupan de una manera no específica del sitio, lo que apunta a causas moleculares comunes. Descubrieron que el locus del cromosoma 8q24 alberga variantes de riesgo para muchos tipos de cáncer, [80] y variantes en los genes TERT, TP53 y LG24 como factores de riesgo de cánceres múltiples. [81]
deCODE ha descubierto una serie de variantes de secuencia relacionadas con el riesgo de cáncer de próstata (así como una variante protectora), [82] cáncer de mama, [83] melanoma y carcinoma de células basales, [84] cáncer de tiroides, [85] cáncer de vejiga urinaria , [86] cáncer de ovario, [87] cáncer de células renales, [88] cáncer gástrico, [89] cáncer testicular, [90] cáncer de pulmón, [91] y hematopoyesis clonal. [92] Tres estudios durante casi una década demostraron el poder de los conjuntos de datos de población en Islandia al mostrar que las variantes comunes y raras relacionadas con el aumento de la adicción a la nicotina y la cantidad de cigarrillos fumados por día también eran un factor de riesgo para el cáncer de pulmón y la arteria periférica. enfermedad; es decir, que una predisposición genética al tabaquismo era al mismo tiempo un factor de riesgo de enfermedad relacionada con el tabaquismo. [93]
Enfermedad cardiovascular
Stefansson y su equipo de investigación cardiovascular han trabajado con colaboradores de todo el mundo para descubrir variantes comunes y raras asociadas con el riesgo de fibrilación auricular, [94] enfermedad de las arterias coronarias (CAD), [95] accidente cerebrovascular, [96] enfermedad de las arterias periféricas, [97 ] síndrome del seno enfermo, [98] y aneurisma aórtico e intracraneal. [99] Entre sus descubrimientos recientes dignos de mención se encuentra una variante rara en el gen ASGR1 que confiere una protección sustancial contra la enfermedad de las arterias coronarias, la principal causa de muerte en el mundo desarrollado. [100] Este hallazgo se está utilizando en el descubrimiento y desarrollo de fármacos en Amgen . [101] Otro estudio muy grande, que analizó datos clínicos y de secuencia del genoma completo de unas 300.000 personas, encontró más de una docena de variantes relativamente raras correspondientes a niveles elevados de colesterol. Sin embargo, los vínculos genéticos con el riesgo de CAD proporcionaron una nueva visión de cómo el colesterol está relacionado con las enfermedades cardíacas. Informaron que medir el colesterol no HDL (el llamado "colesterol bueno") captura mejor el riesgo que medir el colesterol LDL (o "malo"), que es una práctica estándar actual. [102]
Diabetes y otros rasgos y afecciones.
deCODE descubrió el vínculo entre la diabetes tipo 2 (T2D) y las variantes en el gen TCF7L2, [103] el factor de riesgo genético conocido más importante conocido, y las variantes en el CDKAL1 y otros genes relacionados con la respuesta a la insulina y con un aumento y disminución del riesgo de nT2D. [104] El equipo de deCODE ha hecho contribuciones a la comprensión de la variación genética que influye en una variedad de otras enfermedades y rasgos, incluido el glaucoma; [105] menarca; [106] temblor esencial; [107] susceptibilidad a la tuberculosis; [108] altura; [109] expresión génica; [110] pigmentación del cabello, ojos y piel; [111] estenosis de la válvula aórtica; [112] rinosinusitis; [113] y decenas más.
En 2014, se informa que Stefansson asombró a David Altshuler, entonces subdirector del Broad Institute, que pasó por deCODE en su camino de regreso de Finlandia y Suecia. Altshuler había estado liderando un esfuerzo de investigación sobre la diabetes tipo 2 y había encontrado una variante poco común que parecía proteger incluso a aquellos con todos los factores de riesgo de estilo de vida comunes de desarrollar la enfermedad. Stefansson llamó a uno de los líderes de su grupo y le pidió que probara el aspecto de una asociación en los datos de deCODE. A los pocos minutos confirmaron que los islandeses no tenían la variante exacta encontrada por el equipo de Altshuler, pero sí tenían otra en el mismo gen que era claramente protectora para la diabetes tipo 2. [114] El equipo de deCODE luego agregó su variante al artículo que se publicó en Nature Genetics. [115]
Colaboración público-privada y desarrollo de la medicina de precisión
El diseño y liderazgo de Stefansson de deCODE como una empresa privada basada en la ciencia de participación masiva ha contribuido a nuevos modelos de participación, desarrollo de productos y asociación público-privada en la investigación médica.
Si bien deCODE comprende el primer y más completo proyecto nacional de genoma del mundo, nunca ha sido financiado por el gobierno. Siempre ha sido un negocio que se basa en la participación voluntaria de los ciudadanos y los médicos del sistema nacional de salud como socios en el descubrimiento científico. Esta relación entre los ciudadanos y la empresa privada, que a Stefansson le pareció lógica, contraria a la intuición para otros y que a algunos les disgusta, se está volviendo cada vez más común. [116] Un factor que subyace a su éxito e impulsa la participación en Islandia es claramente el orgullo nacional, que convierte el pequeño tamaño y el aislamiento histórico del país en una ventaja única en un campo importante. Otra es que los descubrimientos se aplican al intento de crear y vender productos reales para mejorar la medicina y la salud. En una entrevista de 2017, el ex presidente de Islandia, Vigdis Finnbogadottir, captó una opinión común: "Si los islandeses pueden contribuir a la salud del mundo, estoy más que orgulloso. Estoy agradecido". [117]
Diagnóstico de riesgo de enfermedad y genómica personal
La suerte de deCODE como negocio ha sido turbulenta, pero Stefansson siempre ha trabajado explícitamente para convertir sus descubrimientos en productos médicamente útiles y comercialmente exitosos. Algunos de estos han sido muy innovadores y allanaron el camino para nuevas industrias y mercados. En los años posteriores a que Íslendingabok pusiera en línea las genealogías de los islandeses, el Proyecto Genográfico y empresas como MyHeritage , FamilyTreeDNA y Ancestry lanzaron sitios web para permitir que personas de todo el mundo intentaran utilizar la genética para construir sus genealogías. [118] En noviembre de 2007, deCODE lanzó deCODEme, el primer servicio de genómica personal, seguido al día siguiente por 23andMe, respaldado por Google . [119] deCODEme incluyó puntuaciones de riesgo poligénico basadas principalmente en sus descubrimientos para medir la predisposición individual a docenas de enfermedades comunes, un enfoque seguido por 23andMe y otros. Los marcadores de riesgo publicados de deCODE proporcionaron la base más rigurosamente validada para todos estos servicios. [120]
Stefansson también supervisó el lanzamiento de deCODE al mercado de pruebas clínicas para el riesgo poligénico de diabetes tipo 2, ataque cardíaco, cáncer de próstata, fibrilación auricular y accidente cerebrovascular. [121] La comercialización de estos productos y deCODEme cesó con los problemas financieros de la empresa en 2011, pero estudios recientes de alto perfil del Hospital General de Massachusetts han reavivado el interés en las pruebas de riesgo poligénico de valor médico. Estas pruebas utilizan más marcadores y nuevos algoritmos para aprovechar las variantes de riesgo y el enfoque pionero en Islandia para estas mismas enfermedades. [122]
Descubrimiento de medicamento
Sin embargo, el principal objetivo de Stefansson siempre ha sido utilizar el genoma para informar el desarrollo de mejores fármacos. Años antes de que la medicina de precisión se convirtiera en un término común, quiso sentar sus bases: encontrar y validar fármacos objetivos arraigados en las vías de la enfermedad en lugar de depender del ensayo y error en la química médica, [123] y poder probar y prescribir medicamentos para pacientes que probablemente respondan bien. [124] Esto aborda los desafíos de productividad de larga data en el desarrollo de medicamentos y Stefansson ha financiado a la empresa principalmente asociándose con empresas farmacéuticas. Un acuerdo de $ 200 millones para el descubrimiento de genes y objetivos con Roche en 1998 fue una señal temprana del interés de la industria en la genómica para fabricar mejores medicamentos. [125] Se formaron otras asociaciones con Merck, Pfizer, Astra Zeneca y otros. A mediados de la década de 2000, la empresa introdujo varios de sus propios compuestos en el desarrollo clínico, pero no tenía los recursos financieros para continuar su desarrollo después de su insolvencia y reestructuración en 2009. [126]
Con mucho, la asociación más larga, profunda y productiva ha sido la de Amgen. En 2012, Amgen compró deCODE por $ 415 millones. Desde entonces, ha operado como una subsidiaria de propiedad absoluta pero bastante independiente, aplicando sus capacidades a través de la línea de desarrollo de medicamentos de Amgen mientras mantiene el control local sobre sus datos y ciencia. [127] Con el pleno apoyo de Amgen, ha seguido publicando descubrimientos de objetivos genéticos y farmacológicos comercialmente relevantes y sobre la diversidad y la evolución humanas, proporcionando un ejemplo destacado de cómo los objetivos comerciales, la ciencia básica y la difusión pública de los resultados pueden ser mutuamente beneficiosos. [128]
La integración con Amgen coincidió con el comienzo de la secuenciación del genoma completo a gran escala en deCODE y la imputación de esos datos en todo el conjunto de datos de Islandia de la compañía. Con esos datos, Stefansson y sus colegas de Amgen creían que la genómica podía transformar el desarrollo de fármacos de una manera que no era posible con solo datos de SNP-chip y GWAS. [129] Es importante destacar que pudieron identificar mutaciones raras de alto impacto que afectan a fenotipos comunes - en resumen, las versiones más extremas de enfermedades comunes - produciendo objetivos farmacológicos con un potencial terapéutico potencialmente mejor validado y más manejable. Muchas compañías farmacéuticas están siguiendo este enfoque de "raro por común". [130] La identificación de ASGR1 fue un ejemplo de esto y se tomó en el descubrimiento de fármacos para desarrollar nuevos fármacos para combatir el colesterol. [131]
En términos más generales, el antiguo director científico de Amgen, Sean Harper, dijo en 2018 que "con la adquisición de deCODE obtuvimos una capacidad industrial para realizar genética de poblaciones" que podría proporcionar validación genética humana para cualquier objetivo o compuesto. deCODE evaluó todo el proceso clínico de Amgen dentro de un mes de la adquisición, entregando información que ha ayudado a evitar fallas clínicas y priorizar y guiar los ensayos. Harper afirma que este modelo de "desarrollo de fármacos en el objetivo primero" permitió a la empresa abordar su propia versión del problema endémico de productividad de la industria. Calculó que "con sólo tener un fuerte respaldo genético para la mitad de su cartera de proyectos, puede mejorar la tasa de rendimiento de las inversiones en I + D en aproximadamente un 50%". [132]
Salud pública: detección de BRCA2
En 2018, deCODE lanzó un sitio web que permite a los islandeses solicitar el análisis de sus datos de secuencia para determinar si portan un SNP en el gen BRCA2 relacionado con un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama y próstata en los islandeses. [133] Esta fue la primera vez que deCODE, que es principalmente una organización de investigación, devolvió información de sus datos de investigación a los participantes. Stefansson había intentado durante muchos años convencer al Ministerio de Salud de Islandia de que se trataba de un problema grave de salud pública que los datos de deCODE podían abordar prácticamente sin costo alguno, y era uno de los ejemplos más claros de muchas de estas posibles aplicaciones de la medicina de precisión en la atención médica. en Islandia. [134]
Sin respuesta del sistema de salud, Stefansson siguió adelante y puso el asunto en manos de los ciudadanos. A finales de 2018, unas 40.000 personas, más del diez por ciento de la población, habían utilizado el sitio para conocer su estado BRCA2. Cientos de personas han podido aprender que son portadores y el Hospital Nacional ha desarrollado su asesoramiento y otros servicios para ayudarlos a decidir cómo desean utilizar esta información para proteger su salud. [135] Dadas las tasas de enfermedad y mortalidad por cáncer de mama y próstata asociadas con BRCA2, la disponibilidad de esta información debería permitir la prevención y detección temprana de cientos de cánceres y salvar decenas de vidas. [136]
El enfoque poblacional de Islandia como modelo global
Al presentar a Stefansson para la conferencia del Premio William Allan en la conferencia anual de la Sociedad Estadounidense de Genética Humana de 2017 , Mark Daly , entonces codirector del Broad Institute , dijo:
"es imposible pasar por alto un paradigma generalizado que involucra biobancos reclutados con participación plena de la población, datos históricos de registros médicos, inversiones en la recopilación de datos genéticos a gran escala y metodología estadística, y seguimiento colaborativo a través de las fronteras académicas y de la industria. Lo que a menudo se pasa por alto es que Kári y sus colegas de deCODE proporcionaron la plantilla para este motor de descubrimiento. Además, es fácil olvidar que cuando Kári fundó deCODE Genetics hace 21 años, estos conceptos se consideraban bastante radicales y con pocas probabilidades de éxito. una pequeña isla propia. Como dijo Peter Donnelly , "la cantidad de países que ahora invierten millones en recursos similares es un testimonio asombroso de la perspicacia de su visión". [137]
Tras el éxito de Islandia, los países que ahora persiguen o planifican proyectos nacionales de genoma de diversa escala, alcance y fundamento incluyen el Reino Unido (a través del Biobanco del Reino Unido , así como Genomics England y Scottish Genomes Partnership por separado); Estados Unidos ( Todos nosotros y el Programa Million Veteran [138] ), Australia, [139] Canadá, [140] Dubai, [141] Estonia , Finlandia, [142] Francia, [143] Hong Kong, [144 ] Japón, [145] Países Bajos, [146] Qatar, [147] Arabia Saudita, [148] Singapur, [149] Corea del Sur, [150] Suecia, [151] y Turquía. [152] Los proyectos financiados en gran parte o en parte por compañías farmacéuticas para informar el descubrimiento de objetivos de fármacos incluyen FinnGen (en parte dirigido por Mark Daly), Regeneron / Geisinger, [153] y Genomics Medicine Ireland. [154]
En abril de 2019, Stefansson fue nombrado primer presidente de la Sociedad Nórdica de Genética Humana y Medicina de Precisión. La sociedad se formó para crear un marco pan-nórdico para la investigación en genética humana y la aplicación de la genómica a la atención médica en toda la región, con el objetivo de generar e integrar datos genómicos y de atención médica de Islandia, Noruega, Suecia, Dinamarca, Finlandia y Estonia.
Premios y honores
Stefansson ha recibido algunos de los más altos honores en la investigación biomédica y genética, incluyendo el Premio Anders Jahre, el premio William Allan , [155] y la Medalla Hans Krebs . [156] Su trabajo ha sido reconocido por organizaciones de pacientes y de investigación como la American Alzheimer's Society y por importantes publicaciones y organismos internacionales, incluidos Time, [157] Newsweek, [158] Forbes, [159] BusinessWeek [160] y World Economic Foro. [161] También ha recibido el más alto honor de Islandia, la Orden del Halcón. [162] En 2019, fue elegido asociado extranjero de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU . Y recibió el Premio Internacional KFJ de Rigshospitalet, una de las instituciones médicas más antiguas y prestigiosas de Dinamarca. [163] [164]
Familia
En junio de 2012, su hija, Sólveig "Sóla" Káradóttir, se casó con Dhani Harrison , hijo del fallecido George Harrison y su esposa, Olivia Harrison . [165] [166] Se separaron en 2016.
Apariciones en la cultura popular
Stefansson es el modelo para el profesor Lárus Jóhannsson en Dauðans óvissi tími de Þráinn Bertelsson y el villano principal del libro satírico de 2007 de Óttar M. Norðfjörð , Jón Ásgeir & afmælisveislan , en el que crea una versión femenina de Davíð Oddsson a partir de una muestra de cabello de Davíð. . Es el modelo de Hrólfur Zóphanías Magnússon, director de la empresa CoDex, en CoDex 1962 de Sjón . [167] [168] En su novela de 2002 Jar City , Arnaldur Indridason mezcla referencias críticas y humorísticas a deCODE y Stefansson creando un instituto de genética vagamente siniestro con sede en Reykjavik dirigido por una morena menuda y escrupulosamente educada llamada Karitas. En la versión cinematográfica de 2006 dirigida por Baltasar Kormakur , Stefansson (que mide 6'5 "y tiene canas) se interpreta a sí mismo, agregando un momento de vérité pero perdiendo la ironía satírica de su homónimo. [169] También estuvo en el documental Bobby Fischer Against the World donde participó en un polémico debate con el difunto Bobby Fischer . [170] [171]
Notas
- ^ Este es un nombre islandés . El apellido es patronímico , no un apellido ; en Islandia se le conoce por el nombre de pila Kári , pero internacionalmente se le puede llamar Stefansson .
Referencias
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- ^ Una discusión temprana influyente - y en ese momento todavía en gran parte teórica - de diferentes enfoques posibles para enfermedades comunes en lugar de raras es ES Lander y NJ Schork, "Disección genética de rasgos complejos" , Science , vol. 265, número 5181, págs. 2037-2048, 30 de septiembre de 1994
- ^ Esto no era algo obvio para buscar. Incluso los expertos destacados que predijeron el poder futuro de la genética de poblaciones y los estudios de asociación parecen no haber considerado que el análisis de vinculación podría extenderse a enfermedades comunes y ayudar en los estudios de asociación a través de genealogías de toda la población. Neil Risch y Kathleen Merikangas, "El futuro de los estudios genéticos de enfermedades humanas complejas", Science , vol. 273, núm. 5281, págs. 1516-1517, 13 de septiembre de 1996; Aravinda Chakravarti, "Genética de poblaciones: dar sentido fuera de la secuencia", Nature Genetics 21, páginas 56–60, 1 de enero de 1999
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- ^ de Alta Venture Partners , Polaris Venture Partners , Arch Venture Partners , Atlas Venture , entre otros. Una lista completa de los primeros inversores se encuentra en el documento comercial islandés Frjals Verslun del 1 de marzo de 1998, p. 37
- ^ Anuncio de operaciones de inicio de deCODE en la portada de Morgunblaðið , 31 de mayo de 1996
- ^ Una descripción temprana del modelo de descubrimiento y el proceso por Stefansson y Gulcher cuando todavía planeaban construir el IHD, en "Genómica de poblaciones: sentar las bases para el modelado y la focalización de enfermedades genéticas", Química clínica y Medicina de laboratorio (requiere suscripción) 36 ( 8): 523-7, 1 de agosto de 1998
- ^ Un buen resumen inicial de la visión de Stefansson y el modelo de negocio en Stephen D. Moore, "La empresa de biotecnología convierte a Islandia en un laboratorio de genética gigante", Wall Street Journal (requiere suscripción) , 3 de julio de 1997
- ^ Gulcher, J, Helgason A, Stefansson, K, "Homogeneidad genética de los islandeses", Nature Genetics (se requiere suscripción), volumen 26, página 395, diciembre de 2000. Un ejemplo de la relativa homogeneidad genética pero la utilidad global de estudiar la población islandesa es cáncer de mama. En todo el mundo existen muchas variantes en el gen BRCA2 que se sabe que confieren un riesgo sustancialmente mayor de cáncer de mama, pero en Islandia existe esencialmente una variante ligada a la enfermedad, que se publicó en vísperas del lanzamiento operativo de deCODE en Islandia: Steinnun Thorlacius et al. ., "Una sola mutación BRCA2 en familias de hombres y mujeres con cáncer de mama de Islandia con diversos fenotipos de cáncer", Nature Genetics (se requiere suscripción) , Volumen 13, páginas 117-119, 1 de mayo de 1996. deCODE ahora tiene un sitio web que permite a los islandeses encontrar si llevan la mutación.
- ^ Los recursos y su utilidad para el descubrimiento de genes se resumen de forma concisa en el primer comunicado de prensa de deCODE: "La empresa de genómica islandesa identifica la ubicación del gen para el temblor esencial", 25 de agosto de 1997, en el sitio web de la empresa.
- ^ Citado en Michael Spectre, "Decoding Iceland", The New Yorker (requiere suscripción) , 18 de enero de 1999
- ^ Véase, por ejemplo, Francesco Cuca et al., "La distribución de los haplotipos DR4 en Cerdeña sugiere una asociación primaria de diabetes tipo I con los loci DRB1 y DQB1", Inmunología humana , volumen 43, número 4, págs. 301-308, agosto de 1995, ; EM Petty y col. , "Mapeo del gen del hiperparatiroidismo hereditario y prolactinoma (MEN1Burin) al cromosoma 11q: evidencia de un efecto fundador en pacientes de Terranova", American Journal of Human Genetics , 54 (6): 1060-1066, junio de 1994; Melanie M Mahtani y col. , "Mapeo de un gen para la diabetes tipo 2 asociado con un defecto de secreción de insulina mediante un escaneo del genoma en familias finlandesas", Nature Genetics (requiere suscripción) , Volumen 14, págs. 90-94, 1 de septiembre de 1996; Steinnun Thorlacius y col. , "Una sola mutación BRCA2", op. cit.
- ^ Stephen D. Moore, "La empresa de biotecnología convierte a Islandia en", op. cit.
- ^ Gulcher y Stefansson, "Genómica de poblaciones: sentar las bases", op. cit.
- ^ Stefansson y Gulcher citan encuestas que muestran un apoyo público al DHI del 75%, en "Una saga islandesa sobre una base de datos de atención médica centralizada y toma de decisiones democrática", Nature Biotechnology (requiere suscripción) (requiere suscripción), volumen 17, página 620, julio 1999. Los opositores islandeses al DHI crearon una organización llamada Mannvernd para combatirlo y alentar a las personas a ejercer su derecho a optar por no participar. El número de opciones de exclusión proporciona una medida concreta de oposición a la idea y, a la inversa, una medida de cuántas personas estaban a favor de la idea o no tenían una opinión firme. Según una instantánea archivada del sitio web de Mannvernd de septiembre de 2003 , en los cinco años posteriores a la aprobación de la ley que autorizaba el IHD, poco más de 20.000 personas habían optado por no participar, o el 7% de una población de 288.000 en 2003.
- ^ Los libros y los principales artículos de investigación de bioeticistas sobre estos temas incluyen: Mike Fortun, Genómica prometedora: Islandia y genética deCODE en un mundo de especulación (Berkeley: University of California Press, 2008); David Winickoff, "Genome and nation: Iceland's Health Sector Database and its legacy," Innovations: Technology Governance Globalization 1 (2): 80-105, February 2006 "; Henry T. Greely ," Plan de Islandia para la investigación en genómica: hechos e implicaciones , " Jurimetrics (requiere suscripción) 40, no. 2, pp153-91, invierno de 2000; y Jon Merz," Iceland, Inc ?: On the ethics of commercial Population Genomics ", Social Science & Medicine 58 (6): 1201- 9, abril de 2004. Aparte del de Mannvernd, otro sitio web en Berkeley, California se dedicó a las implicaciones antropológicas de deCODE y la investigación genética en Islandia: http://www.lib.berkeley.edu/iceland/
- ↑ Stefansson y Gulcher estimaron que en 1999 se habían publicado más de 700 artículos y entrevistas. Por esto y su opinión sobre los beneficios de lo que estaba haciendo deCODE: "Una saga islandesa sobre una base de datos de atención médica centralizada", op. cit. Se puede ver una instantánea parcial del número, el sabor y las fuentes de los artículos en una vista archivada de mayo de 1999 del sitio web de Mannvernd , la organización islandesa formada para oponerse al DHI, y en una bibliografía muy detallada creada por el Dr. Skúli Sigurðsson, un miembro principal de Mannvernd.
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- ↑ En 1999, el antropólogo islandés Gisli Palsson ya notó el éxito del modelo deCODE: Gisli Palsson y Paul Rabinow, "Islandia: el caso de un proyecto nacional de genoma", Anthropology Today vol. 15, núm. 5, págs. 14-18, 5 de octubre de 1999. Un informe de 2009 del regulador de la ética genética GeneWatch , un vehemente oponente del DHI y el uso de datos de registros médicos en la investigación sin consentimiento explícito, señala a deCODE como una inspiración importante para el Biobanco del Reino Unido. En 2000, el bioético George Annas ya señaló la emulación del enfoque deCODE, New England Journal of Medicine (se requiere suscripción) , 342: 1830-1833, 15 de junio de 2000; David Winickoff, "Genoma y nación", op. cit. Sobre los primeros éxitos de deCODE y su importancia como ejemplo para otros proyectos de biobancos y el campo en general, véase también Nicholas Wade, "Scientist at Work / Kari Stefansson: Hunting for disease genes in Iceland's genealogies", New York Times , 18 de junio de 2002.
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- ^ Esta base de datos está abrumadoramente completa y se remonta al censo islandés de 1703 , el primer censo nacional completo del mundo y ahora parte del patrimonio mundial registrado por la UNESCO , y se remonta a antes de la llegada de los primeros habitantes en el siglo IX.
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- ^ Una buena descripción temprana de cómo se pide a las personas que participen y cómo se utilizan sus datos en la investigación se encuentra en las páginas 7-9 del informe anual de 2002 de deCODE presentado a la SEC.
- ^ En 2004, el gobierno y deCODE habían detenido efectivamente todo el trabajo en el IHD y siguieron adelante. En la página 10 del informe anual de 2003 de deCODE presentado ante la SEC , la compañía describió la falta de actividad mutua: "En marzo de 2004, una revisión ordenada por el gobierno de los protocolos de protección y cifrado de datos de IHD, que comenzó en abril de 2000, no había Cuando y si se completa esta revisión y emisión de la certificación de seguridad relacionada, evaluaremos si y cuándo, si procede, proceder con el desarrollo del DHI a la luz de nuestras prioridades y recursos en ese momento. A la luz de nuestros planes y prioridades comerciales actuales, no esperamos que el IHD sea un aspecto material de nuestro negocio en un futuro próximo ".
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- ^ En 2018, los esfuerzos nacionales más avanzados sobre el genoma todavía aspiraban a generar y ensamblar 100.000 secuencias del genoma completo en un solo lugar. Véase Alex Phillipidis, "10 Countries in the 100K genome club", Clinical Omics , 30 de agosto de 2018.
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- ↑ Axton también señaló que a pesar de los cientos de publicaciones de los científicos de deCODE en otros lugares, 111 artículos, o el cinco por ciento de los artículos publicados durante su mandato en la revista durante los doce años anteriores, habían salido de deCODE. Los comentarios de Axton provienen de sus comentarios en la conferencia del 20 aniversario de deCODE, celebrada en Reykjavik el 30 de septiembre de 2016, disponible en video en el sitio web de la compañía en https://www.decode.com/20-years/
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enlaces externos
- Sitio web de deCODE Genetics
- Kári in Time de 2007 "lista de los 100 hombres y mujeres cuyo poder, talento o ejemplo moral está transformando el mundo"