Los elementos nucleares intercalados largos ( LINE ) [1] (también conocidos como elementos nucleotídicos intercalados largos [2] o elementos intercalados largos [3] ) son un grupo de retrotransposones no LTR ( repetición terminal larga ) que están muy extendidos en el genoma de muchos eucariotas . [4] [5] Constituyen alrededor del 21,1% del genoma humano . [6] [7] [8] Las LINE forman una familia de transposones , donde cada LINE tiene una longitud aproximada de 7.000 pares de bases . Las LINE se transcriben aARNm y traducido en proteína que actúa como transcriptasa inversa . La transcriptasa inversa hace una copia de ADN del LINE RNA que se puede integrar en el genoma en un nuevo sitio.
Elemento nuclear intercalado largo | |
---|---|
Identificadores | |
Símbolo | LÍNEA |
La única LINE abundante en humanos es LINE1 . El genoma humano contiene aproximadamente 100,000 elementos LINE-1 truncados y 4,000 de longitud completa. [9] Debido a la acumulación de mutaciones aleatorias, la secuencia de muchos LINE se ha degenerado hasta el punto de que ya no se transcriben ni se traducen. Pueden usarse comparaciones de secuencias de ADN LINE para fechar la inserción de transposones en el genoma.
Historia del descubrimiento
La primera descripción de una secuencia derivada de LINE de aproximadamente 6,4 kb de longitud fue publicada por J. Adams et al. en 1980. [10]
Tipos
Según las características estructurales y la filogenia de su enzima clave, la transcriptasa inversa (RT), los LINE se agrupan en cinco grupos principales, llamados L1, RTE, R2, I y Jockey, que se pueden subdividir en al menos 28 clados. [11] ( figura 1 )
En genomas de plantas, hasta ahora solo se han reportado LINEs del clado L1 y RTE. [12] [13] [14] Mientras que los elementos L1 se diversifican en varios subclados, los LINE de tipo RTE están muy conservados y, a menudo, constituyen una sola familia. [15] [16]
En los hongos, se han identificado elementos Tad, L1, CRE, Deceiver y Inkcap-like, [17] con elementos similares a Tad que aparecen exclusivamente en genomas fúngicos. [18]
Todos los LINE codifican al menos una proteína, ORF2, que contiene un dominio de RT y de endonucleasa (EN), ya sea un APE N-terminal o un RLE C-terminal o rara vez ambos. Una ribonucleasa H dominio es ocasionalmente presente. A excepción de las antiguas superfamilias evolutivas R2 y RTE, las LINE generalmente codifican otra proteína llamada ORF1, que puede contener un nudillo de mordaza , un RRM similar a L1 ( InterPro : IPR035300 ) y / o una esterasa. Los elementos LINE son relativamente raros en comparación con los retrotransposones LTR en plantas, hongos o insectos, pero son dominantes en vertebrados y especialmente en mamíferos, donde representan alrededor del 20% del genoma. [11] ( figura 1 )
Elemento L1
El elemento LINE-1 / L1 es uno de los elementos que todavía están activos en el genoma humano en la actualidad. Se encuentra en todos los mamíferos [19] excepto en los megamurciélagos . [20]
Otros elementos
Los remanentes de los elementos L2 y L3 se encuentran en el genoma humano. [8] Se estima que los elementos L2 y L3 estaban activos hace ~ 200-300 millones de años. A diferencia de los elementos L1, los elementos L2 carecen de duplicaciones de sitios de destino flanqueantes. [21] Los elementos L2 (y L3) están en el mismo grupo que el clado CR1, Jockey. [22]
Incidencia
En humanos
En el primer borrador del genoma humano, la fracción de elementos LINE del genoma humano se dio como 21% y su número de copias como 850.000. De estos, los elementos L1 , L2 y L3 componían 516.000, 315.000 y 37.000 copias, respectivamente. Los elementos SINE no autónomos que dependen de los elementos L1 para su proliferación constituyen el 13% del genoma humano y tienen un número de copias de alrededor de 1,5 millones. [8] Probablemente se originaron en la familia de LINE RTE. [23] Estimaciones recientes muestran que el genoma humano típico contiene un promedio de 100 elementos L1 con potencial de movilización; sin embargo, existe una gran cantidad de variación y algunos individuos pueden contener una mayor cantidad de elementos L1 activos, lo que hace que estos individuos sean más propensos a L1- mutagénesis inducida. [24]
También se ha encontrado un mayor número de copias de L1 en el cerebro de personas con esquizofrenia, lo que indica que los elementos LINE pueden desempeñar un papel en algunas enfermedades neuronales. [25]
Propagación
Los elementos LINE se propagan mediante un mecanismo de transcripción inversa cebado por objetivo (TPRT), que se describió por primera vez para el elemento R2 del gusano de seda Bombyx mori .
Las proteínas ORF2 (y ORF1 cuando están presentes) se asocian principalmente en cis con su ARNm codificante , formando un complejo de ribonucleoproteína (RNP), probablemente compuesto por dos ORF2 y un número desconocido de trímeros ORF1. [26] El complejo se transporta de regreso al núcleo , donde el dominio de endonucleasa ORF2 abre el ADN (en los motivos de hexanucleótidos TTAAAA en mamíferos [27] ). Por tanto, se libera un grupo 3'OH para que la transcriptasa inversa cebe la transcripción inversa de la transcripción LINE RNA. Después de la transcripción inversa, la hebra diana se escinde y el ADNc recién creado se integra [28].
Las nuevas inserciones crean TSD cortos, y la mayoría de las nuevas inserciones están severamente truncadas en 5 '(tamaño promedio de las inserciones de 900 pb en humanos) y a menudo invertidas (Szak et al., 2002). Debido a que carecen de su 5'UTR, la mayoría de los insertos nuevos no son funcionales.
Regulación de la actividad de LINE
Se ha demostrado que las células huésped regulan la actividad de retrotransposición de L1, por ejemplo, mediante el silenciamiento epigenético. Por ejemplo, el mecanismo de interferencia de ARN (ARNi) de pequeños ARN de interferencia derivados de secuencias de L1 puede causar la supresión de la retrotransposición de L1 . [29]
En los genomas de las plantas, la modificación epigenética de LINE puede conducir a cambios en la expresión de genes cercanos e incluso a cambios fenotípicos: en el genoma de la palma de aceite, la metilación de un LINE de tipo Karma subyace a la variante somaclonal, 'manto' de esta planta, responsable de drásticos pérdida de rendimiento. [30]
Se informó la restricción de los elementos LINE-1 mediada por APOBEC3C humana y se debe a la interacción entre A3C con ORF1p que afecta la actividad de la transcriptasa inversa. [31]
Asociación con enfermedad
Un ejemplo histórico de enfermedad conferida por L1 es la hemofilia A, que es causada por mutagénesis por inserción . [32] Hay casi 100 ejemplos de enfermedades conocidas causadas por inserciones de retroelementos, incluidos algunos tipos de cáncer y trastornos neurológicos. [33] Se notificó una correlación entre la movilización de L1 y la oncogénesis para el cáncer de células epiteliales ( carcinoma ). [34] La hipometilación de LINES se asocia con inestabilidad cromosómica y expresión génica alterada [35] y se encuentra en varios tipos de células cancerosas en varios tipos de tejidos. [36] [35] La hipometilación de un L1 específico ubicado en el gen onco MET se relaciona con la tumorogénesis del cáncer de vejiga, [37] El trastorno del sueño en el trabajo por turnos [38] se relaciona con un mayor riesgo de cáncer porque la exposición a la luz durante la noche reduce la melatonina , una hormona que se ha demostrado que reduce la inestabilidad del genoma inducida por L1 . [39]
Referencias
- ^ Ewing AD, Kazazian HH (junio de 2011). "La resecuenciación del genoma completo permite la detección de muchos alelos de inserción de LINE-1 raros en humanos" . Investigación del genoma . 21 (6): 985–90. doi : 10.1101 / gr.114777.110 . PMC 3106331 . PMID 20980553 .
- ^ Huang X, Su G, Wang Z, Shangguan S, Cui X, Zhu J, et al. (Marzo del 2014). "Hipometilación del elemento-1 nucleótido intercalado largo en células mononucleares periféricas de pacientes con lupus eritematoso sistémico juvenil en China". Revista Internacional de Enfermedades Reumáticas . 17 (3): 280–90. doi : 10.1111 / 1756-185X.12239 . PMID 24330152 .
- ^ Rodić N, Burns KH (marzo de 2013). "Elemento-1 intercalado largo (LÍNEA-1): ¿pasajero o conductor en neoplasias humanas?" . PLOS Genetics . 9 (3): e1003402. doi : 10.1371 / journal.pgen.1003402 . PMC 3610623 . PMID 23555307 .
- ^ Singer MF (marzo de 1982). "SINEs y LINEs: secuencias intercaladas cortas y largas muy repetidas en genomas de mamíferos". Celular . 28 (3): 433–4. doi : 10.1016 / 0092-8674 (82) 90194-5 . PMID 6280868 .
- ^ Jurka, J. (1998). "Se repite en el ADN genómico: minería y significado". Opinión actual en biología estructural . 8 (3): 333–337. doi : 10.1016 / S0959-440X (98) 80067-5 . PMID 9666329 .
- ^ Lindblad-Toh K, Wade CM, Mikkelsen TS, Karlsson EK, Jaffe DB, Kamal M, et al. (Diciembre de 2005). "Secuencia del genoma, análisis comparativo y estructura de haplotipos del perro doméstico" . Naturaleza . 438 (7069): 803-19. Código Bibliográfico : 2005Natur.438..803L . doi : 10.1038 / nature04338 . PMID 16341006 .
- ^ Schumann GG, Gogvadze EV, Osanai-Futahashi M, Kuroki A, Münk C, Fujiwara H, et al. (1 de enero de 2010). Funciones únicas de transcriptomas repetitivos . Revista internacional de biología celular y molecular. 285 . págs. 115–88. doi : 10.1016 / B978-0-12-381047-2.00003-7 . ISBN 9780123810472. PMID 21035099 .
- ^ a b c Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, et al. (Febrero de 2001). "Secuenciación inicial y análisis del genoma humano" (PDF) . Naturaleza . 409 (6822): 860–921. Código Bib : 2001Natur.409..860L . doi : 10.1038 / 35057062 . PMID 11237011 .
- ^ Sheen FM, Sherry ST, Risch GM, Robichaux M, Nasidze I, Stoneking M, et al. (Octubre de 2000). "Lectura entre LINE: variación genómica humana inducida por retrotransposición LINE-1" . Investigación del genoma . 10 (10): 1496–508. doi : 10.1101 / gr.149400 . PMC 310943 . PMID 11042149 .
- ^ Adams JW, Kaufman RE, Kretschmer PJ, Harrison M, Nienhuis AW (diciembre de 1980). "Una familia de secuencias de ADN reiteradas desde hace mucho tiempo, una copia de la cual está al lado del gen de la beta globina humana" . Investigación de ácidos nucleicos . 8 (24): 6113–28. doi : 10.1093 / nar / 8.24.6113 . PMC 328076 . PMID 6258162 .
- ^ a b Kapitonov VV, Tempel S, Jurka J (diciembre de 2009). "Clasificación simple y rápida de retrotransposones no LTR basada en la filogenia de sus secuencias de proteínas de dominio RT" . Gene . 448 (2): 207-13. doi : 10.1016 / j.gene.2009.07.019 . PMC 2829327 . PMID 19651192 .
- ^ Heitkam T, Schmidt T (septiembre de 2009). "BNR, una familia LINE de Beta vulgaris, contiene un dominio RRM en el marco de lectura abierto 1 y define un subclado L1 presente en diversos genomas vegetales" . The Plant Journal . 59 (6): 872–82. doi : 10.1111 / j.1365-313x.2009.03923.x . PMID 19473321 .
- ^ Zupunski V, Gubensek F, Kordis D (octubre de 2001). "Dinámica evolutiva e historia evolutiva en el clado RTE de retrotransposones no LTR" . Biología Molecular y Evolución . 18 (10): 1849–63. doi : 10.1093 / oxfordjournals.molbev.a003727 . PMID 11557792 .
- ^ Komatsu M, Shimamoto K, Kyozuka J (agosto de 2003). "Regulación de dos pasos y retrotransposición continua del karma de retrotransposón tipo LINE de arroz" . La célula vegetal . 15 (8): 1934–44. doi : 10.1105 / tpc.011809 . PMC 167180 . PMID 12897263 .
- ^ Heitkam T, Holtgräwe D, Dohm JC, Minoche AE, Himmelbauer H, Weisshaar B, et al. (Agosto de 2014). "La elaboración de perfiles de LINE de plantas ampliamente diversificadas revela distintos subclades específicos de plantas". The Plant Journal . 79 (3): 385–97. doi : 10.1111 / tpj.12565 . PMID 24862340 .
- ^ Smyshlyaev G, Voigt F, Blinov A, Barabas O, Novikova O (diciembre de 2013). "La adquisición de un dominio de ribonucleasa H similar a Archaea por retrotransposones de planta L1 apoya la evolución modular" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (50): 20140–5. Código bibliográfico : 2013PNAS..11020140S . doi : 10.1073 / pnas.1310958110 . PMC 3864347 . PMID 24277848 .
- ^ Novikova O, Fet V, Blinov A (febrero de 2009). "Retrotransposones no LTR en hongos". Genómica funcional e integrativa . 9 (1): 27–42. doi : 10.1007 / s10142-008-0093-8 . PMID 18677522 .
- ^ Malik HS, Burke WD, Eickbush TH (junio de 1999). "La edad y evolución de los elementos retrotransponibles no LTR" . Biología Molecular y Evolución . 16 (6): 793–805. doi : 10.1093 / oxfordjournals.molbev.a026164 . PMID 10368957 .
- ^ Warren WC, Hillier LW, Marshall Graves JA, Birney E , Ponting CP , Grützner F, et al. (Mayo de 2008). "El análisis del genoma del ornitorrinco revela firmas únicas de la evolución" . Naturaleza . 453 (7192): 175–83. Código Bibliográfico : 2008Natur.453..175W . doi : 10.1038 / nature06936 . PMC 2803040 . PMID 18464734 .
- ^ Smith JD, Gregory TR (junio de 2009). "Los tamaños del genoma de megabats (Chiroptera: Pteropodidae) están muy restringidos" . Cartas de biología . 5 (3): 347–51. doi : 10.1098 / rsbl.2009.0016 . PMC 2679926 . PMID 19324635 .
- ^ Kapitonov VV, Pavlicek A, Jurka J (1 de enero de 2006). Antología del ADN repetitivo humano . Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. doi : 10.1002 / 3527600906.mcb.200300166 . ISBN 9783527600908.
- ^ Lovsin N, Gubensek F, Kordi D (diciembre de 2001). "Dinámica evolutiva en un nuevo clado L2 de retrotransposones no LTR en Deuterostomia" . Biología Molecular y Evolución . 18 (12): 2213–24. doi : 10.1093 / oxfordjournals.molbev.a003768 . PMID 11719571 .
- ^ Malik, HS; Eickbush, TH (septiembre de 1998). "La clase RTE de retrotransposones no LTR está ampliamente distribuida en animales y es el origen de muchos SINE" . Biología Molecular y Evolución . 15 (9): 1123–34. doi : 10.1093 / oxfordjournals.molbev.a026020 . PMID 9729877 .
- ^ Streva VA, Jordan VE, Linker S, Hedges DJ, Batzer MA, Deininger PL (marzo de 2015). "La secuenciación, identificación y mapeo de elementos L1 cebados (SIMPLE) revela una variación significativa en los elementos L1 de longitud completa entre individuos" . BMC Genomics . 16 (220): 220. doi : 10.1186 / s12864-015-1374-y . PMC 4381410 . PMID 25887476 .
- ^ Bundo M, Toyoshima M, Okada Y, Akamatsu W, Ueda J, Nemoto-Miyauchi T, et al. (Enero 2014). "Aumento de la retrotransposición de l1 en el genoma neuronal en la esquizofrenia". Neurona . 81 (2): 306–13. doi : 10.1016 / j.neuron.2013.10.053 . PMID 24389010 .
- ^ Babushok DV, Ostertag EM, Courtney CE, Choi JM, Kazazian HH (febrero de 2006). "Integración de L1 en un modelo de ratón transgénico" . Investigación del genoma . 16 (2): 240–50. doi : 10.1101 / gr.4571606 . PMC 1361720 . PMID 16365384 .
- ^ Jurka J (marzo de 1997). "Los patrones de secuencia indican una participación enzimática en la integración de retroposones de mamíferos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (5): 1872–7. Código Bibliográfico : 1997PNAS ... 94.1872J . doi : 10.1073 / pnas.94.5.1872 . PMC 20010 . PMID 9050872 .
- ^ Luan DD, Korman MH, Jakubczak JL, Eickbush TH (febrero de 1993). "La transcripción inversa del ARN de R2Bm está cebada por una muesca en el sitio de destino cromosómico: un mecanismo para la retrotransposición sin LTR". Celular . 72 (4): 595–605. doi : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90078-5 . PMID 7679954 .
- ^ Yang N, Kazazian HH (septiembre de 2006). "La retrotransposición de L1 se suprime mediante pequeños ARN de interferencia codificados de forma endógena en células cultivadas humanas". Naturaleza Biología Molecular y Estructural . 13 (9): 763–71. doi : 10.1038 / nsmb1141 . PMID 16936727 .
- ^ Ong-Abdullah M, Ordway JM, Jiang N, Ooi SE, Kok SY, Sarpan N, et al. (Septiembre de 2015). "La metilación del transposón de pérdida de karma subyace a la variante somaclonal del manto de la palma de aceite" . Naturaleza . 525 (7570): 533–7. Bibcode : 2015Natur.525..533O . doi : 10.1038 / nature15365 . PMC 4857894 . PMID 26352475 .
- ^ Horn AV, Klawitter S, Held U, Berger A, Vasudevan AA, Bock A, et al. (Enero 2014). "La restricción de LINE-1 humana por APOBEC3C es independiente de la desaminasa y está mediada por una interacción ORF1p que afecta la actividad de la transcriptasa inversa LINE" . Investigación de ácidos nucleicos . 42 (1): 396–416. doi : 10.1093 / nar / gkt898 . PMC 3874205 . PMID 24101588 .
- ^ Kazazian HH, Wong C, Youssoufian H, Scott AF, Phillips DG, Antonarakis SE (marzo de 1988). "La hemofilia A resultante de la inserción de novo de secuencias L1 representa un nuevo mecanismo de mutación en el hombre". Naturaleza . 332 (6160): 164–6. Código bibliográfico : 1988Natur.332..164K . doi : 10.1038 / 332164a0 . PMID 2831458 .
- ^ Solyom S, Kazazian HH (febrero de 2012). "Elementos móviles en el genoma humano: implicaciones para la enfermedad" . Medicina del genoma . 4 (2): 12. doi : 10.1186 / gm311 . PMC 3392758 . PMID 22364178 .
- ^ Carreira PE, Richardson SR, Faulkner GJ (enero de 2014). "Retrotransposones L1, células madre cancerosas y oncogénesis" . La revista FEBS . 281 (1): 63–73. doi : 10.1111 / febs.12601 . PMC 4160015 . PMID 24286172 .
- ^ a b Kitkumthorn N, Mutirangura A (agosto de 2011). "Hipometilación del elemento-1 nuclear intercalado largo en cáncer: biología y aplicaciones clínicas" . Epigenética clínica . 2 (2): 315–30. doi : 10.1007 / s13148-011-0032-8 . PMC 3365388 . PMID 22704344 .
- ^ Estécio MR, Gharibyan V, Shen L, Ibrahim AE, Doshi K, He R, Jelinek J, Yang AS, Yan PS, Huang TH, Tajara EH, Issa JP (mayo de 2007). "La hipometilación de LINE-1 en el cáncer es muy variable e inversamente correlacionada con la inestabilidad de microsatélites" . PLOS ONE . 2 (5): e399. Código Bibliográfico : 2007PLoSO ... 2..399E . doi : 10.1371 / journal.pone.0000399 . PMC 1851990 . PMID 17476321 .
- ^ Wolff EM, Byun HM, Han HF, Sharma S, Nichols PW, Siegmund KD, et al. (Abril de 2010). "La hipometilación de un promotor LINE-1 activa una transcripción alternativa del oncogén MET en vejigas con cáncer" . PLOS Genetics . 6 (4): e1000917. doi : 10.1371 / journal.pgen.1000917 . PMC 2858672 . PMID 20421991 .
- ^ Spadafora C (abril de 2015). "Un mecanismo regulador dependiente de la transcriptasa inversa codificada en LINE-1 es activo en la embriogénesis y la tumorigénesis". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1341 (1): 164–71. Código Bib : 2015NYASA1341..164S . doi : 10.1111 / nyas.12637 . PMID 25586649 .
- ^ deHaro D, Kines KJ, Sokolowski M, Dauchy RT, Streva VA, Hill SM, et al. (Julio de 2014). "Regulación de la expresión y retrotransposición de L1 por la melatonina y su receptor: implicaciones para el riesgo de cáncer asociado con la exposición a la luz durante la noche" . Investigación de ácidos nucleicos . 42 (12): 7694–707. doi : 10.1093 / nar / gku503 . PMC 4081101 . PMID 24914052 .