La lacritina es una glicoproteína de 12,3 kDa codificada en humanos por el gen LACRT . [3] [4] El descubrimiento de Lacritin surgió de una pantalla de factores que estimulan la secreción de proteínas lagrimales. [4] [5] La lacritina es una proteína secretada que se encuentra en las lágrimas y la saliva . La lacritina también promueve la secreción de lágrimas, [4] [6] la proliferación [4] y la supervivencia de las células epiteliales , [7] y la cicatrización de heridas corneales [8]. La lacritina es, por tanto, un mitógeno prosecretor multifuncionalcon actividad de supervivencia celular. La escisión natural o bacteriana de la lacritina libera un fragmento C-terminal que es bactericida. [9]
LACRT | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | LACRT , entrez : 90070, lacritina | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 607360 HomoloGene : 88949 GeneCards : LACRT | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 12: 54,63 - 54,63 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | n / A | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La mayor parte de la lacritina es producida por la glándula lagrimal , [4] incluida la glándula lagrimal accesoria de Wolfring. [10] La glándula de Meibomio y las células epiteliales de la conjuntiva y la córnea producen algo de lacritina . [11] Juntos, estos epitelios comprenden gran parte de la unidad funcional lagrimal (LFU). El ojo seco es la enfermedad más común de LFU. Un número creciente de estudios sugiere que la lacritina puede estar regulada a la baja diferencialmente en el ojo seco, [12] incluido el ojo seco relacionado con lentes de contacto. [13] La lacritina tópica promueve el desgarro en estudios preclínicos en conejos. [14] En el modelo de ojo seco de ratón knockout Aire (considerado similar al síndrome de Sjogren humano), la lacritina tópica restaura el lagrimeo inducido por pilocarpina, elimina en gran medida la tinción con verde de lisamina y reduce el tamaño de los focos inflamatorios en la glándula lagrimal. [15]
El direccionamiento a las células lacritinas depende de la superficie celular del proteoglicano sindecan-1 de heparán sulfato (SDC1). [16] [17] La unión utiliza un interruptor "apagado-encendido" regulado por enzimas en el que la heparanasa epitelial activa (HPSE) escinde el heparán sulfato para exponer un sitio de unión en la región N-terminal de la proteína central del sindecan-1. [16] A continuación, parece estar ligado un receptor acoplado a proteína G (GPCR). [18] Las células diana señalan a NFAT y mTOR [18] si las condiciones son adecuadas para la proliferación, oa AKT y FOXO3 en condiciones de estrés. [7]
Estructura
La lacritina consta de 119 aminoácidos después de la escisión del péptido señal N-terminal y muestra varias hélices alfa predichas , principalmente en la mitad C-terminal. De estos, los dos C-terminales han sido confirmados por dicroísmo circular. [18] La hélice alfa más C-terminal es anfipática con residuos hidrófobos e hidrófilos en caras opuestas. La cara hidrófoba es un importante elemento de unión del sindecan-1 . [17] PONDR (Predictor de regiones naturalmente desordenadas) [19] predice que las mitades C-terminal y N-terminal están respectivamente " ordenadas " y "desordenadas". 11 - 12 sitios de O-glicosilación predichos pueblan la mitad N-terminal. La hélice alfa anfipática C-terminal es también el sitio del único sitio de N-glicosilación de la lacritina . En la " queratopatía climática por gotitas ", este sitio no está glicosilado . [20] La lacritina generada de forma recombinante en E. coli (sin glicosilación) y la lacritina en lágrimas (glicosilada) difieren en tamaño con movilidades respectivas de ~ 18 y ~ 25 kDa por SDS-PAGE. Con un peso molecular de núcleo proteico previsto de 12,3 kDa, es posible que la movilidad sea parcialmente retardada por las hélices alfa anfipáticas de lacritina. La p I prevista de la proteína central de lacritina es 5. [12]
La lacritina está sujeta a reticulación por la transglutaminasa tisular , lo que da lugar a multímeros de lacritina que incluyen dímeros y trímeros. [21] La reticulación se inicia dentro de 1 min in vitro, requiriendo tan solo 0.1 nM de lacritina. [21] El nivel de ~ 0,6 micro molar de transglutaminasa tisular estimado en lágrimas humanas es suficiente para promover la reticulación. [21] La reticulación involucra a los donantes lisina 82 y 85 y el aceptor glutamina 106. [21] La glutamina 106 reside dentro de la hélice alfa anfipática cerca del extremo C-terminal responsable de unir el extremo N-terminal del sindecan-1 . [17] En consecuencia, la lacritina reticulada se une al sindecan-1 de manera deficiente [21] y es inactiva.
Varias variantes de empalme de lacritina se han detectado en Aceview, [22] a partir de datos EST de NEIBank . [23] Lacritina-b (11,1 kDa; p I 5,3) carece de la secuencia SIVEKSILTE. La lacritina-c (10,7 kDa; p I 4,6) muestra un nuevo extremo C-terminal que debería ser incapaz de unirse al sindecan-1 y carece de actividad de supervivencia celular. [7]
Las variantes de empalme son proteoformas . Las proteoformas incluyen formas de lacritina procesadas proteolíticamente. La secuenciación de espectrometría de masas de arriba hacia abajo reveló que las lágrimas humanas contienen cinco proteoformas N- y cuarenta y dos de lacritina-a C-terminal diferentes. [24] Algunos se aproximan a los péptidos sintéticos de lacritina bioactivos 'N-104', [9] 'N-94' y 'N-94 / C-6' [25] del extremo C-terminal de lacritina. Los estudios de inhibidores de proteasa sugieren que el procesamiento de lacritina en proteoformas C-terminales requiere una variedad de proteasas lagrimales que incluyen catepsina B , calpaína , alanil amino peptidasa , arginil aminopeptidasa , MMP9 , MMP10 , catepsina G , calicreína plasmática , plasmina , trombina y tripsina . [25] Las proteoformas C-terminales, como la lacritina intacta, son selectivamente deficientes en las lágrimas del ojo seco. [25]
Orientación celular
La lacritina se dirige a un grupo restringido de células epiteliales (incluido el epitelio corneal humano) y no a las células fibroblásticas, gliomas o linfoblásticas. [18] El proteoglicano sindecan-1 de la superficie celular es en parte responsable. [16] [17]
Se incubaron proteínas biotiniladas de la superficie celular de una célula que responde a lacritina con lacritina en condiciones de sal fisiológica. Los que se unieron a lacritina se secuenciaron mediante espectrometría de masas . Pocos atados. El más destacado fue el sindecan-1 (SDC1). En los ensayos pull-down confirmatorios, la unión no se compartió con los miembros de la familia syndecan-2 o syndecan-4 , [16] lo que indica que el núcleo de la proteína (y no las cadenas laterales de heparán sulfato cargadas negativamente) era el sitio principal de unión. Un análisis adicional redujo el sitio a los 51 aminoácidos N-terminales de syndecan-1 , [16] y posteriormente a la secuencia N-terminal GAGAL que se conserva en syndecan-1 de diferentes especies. [17] GAGAL promueve la helicidad alfa de la hélice alfa anfipática C-terminal de lacritina y probablemente se une a la cara hidrofóbica. [17] Syndecan-1 se une a muchos factores de crecimiento a través de sus largas cadenas laterales de heparán sulfato . Sin embargo, las cadenas largas de heparán sulfato interfieren con la unión de lacritina. Dado que los sindecanos siempre están decorados con heparán sulfato, esto significa que la heparanasa debe estar disponible para escindir parcial o completamente el heparán sulfato, permitiendo que la lacritina se una. De hecho, no se detectó unión a partir de células que carecen de heparanasa después del agotamiento del ARNip . [16] La unión se restauró añadiendo heparanasa o heparitinasa exógena. [16] Por lo tanto, la heparanasa regula la función de la lacritina como un "interruptor de encendido". Grupos 3-O sulfatados expuestos en heparán sulfato escindido por heparanasa [17] (que probablemente interactúa con la cara catiónica de la hélice alfa anfipática C-terminal de lacritina) y una cadena de sulfato de condroitina N-terminal (probablemente también se une a la cara catiónica) parecen contribuir a la unión. [17] La mutagénesis puntual de la lacritina ha reducido el sitio de ligadura. [17] Este nuevo mecanismo de heparanasa parece, a primera vista, ser deficiente para la salud ocular, ya que la liberación de heparanasa de los linfocitos invasores en el estroma corneal es inflamatoria. Sin embargo, la heparanasa es un producto secretor normal del epitelio corneal. [26]
La mitogénesis dependiente de lacritina es inhibida por la toxina pertussis . [18] La implicación es que otro elemento clave de la especificidad de dirección de la lacritina es un receptor acoplado a proteína G que presumiblemente formaría un complejo de dirección de la superficie celular con SDC1. La participación de un receptor acoplado a proteína G explicaría la rapidez de la señalización de lacritina.
Función
La lacritina es una glicoproteína de la película lagrimal humana y, en menor medida, de la saliva, el lavado pulmonar [27] y el plasma. [28] Es producido principalmente por la glándula lagrimal . [4] La glándula de Meibomio también produce algo de lacritina y también las células epiteliales de la conjuntiva y la córnea . [11] El gen de la lacritina ( LACRT ) es uno de los genes más regulados transcripcionalmente en el ojo humano . [29] Los estudios funcionales sugieren un papel en la renovación epitelial de algunos epitelios no germinales . Al fluir corriente abajo a través de conductos , puede generar un "campo proliferativo". [18] La lacritina también promueve la secreción [4] (incluida la de lipocalina-1 y lactoferrina [6] ), la supervivencia celular y la regeneración del epitelio corneal después de la herida. [8] Esto plantea la posibilidad de que la lacritina pueda tener aplicaciones clínicas en el tratamiento del ojo seco , la enfermedad ocular más común . También puede ser beneficioso para promover la curación después de la cirugía LASIK o PRK . Estudios recientes sugieren que el monómero de lacritina está regulado negativamente de manera diferencial no solo en el ojo seco , [30] sino también en la blefaritis . [31]
La lacritina es un mitógeno prosecretor de LFU y un factor de supervivencia con una respuesta a la dosis bifásica que es óptima en 1 - 10 nM para lacritina recombinante humana en células humanas. [18] Las concentraciones más altas de lacritina humana son óptimas en células de rata o ratón [4] o en ojos de conejo. [14] Una dosis-respuesta bifásica tiene una curva en forma de campana , y las dosis más bajas o más altas que la dosis óptima son menos efectivas. Otros mitógenos comparten esta propiedad. [18] Sin embargo, en los ensayos de secreción que utilizan lacritina de mono en células acinares lagrimales de mono, la respuesta a la dosis parece ser sigmoidea con un aumento de la secreción de lipocalina o lactoferrina en un rango de dosis de 0,1, 0,3 y 1 µM. [6] La lacritina fluye hacia abajo desde la glándula lagrimal a través de conductos hacia el ojo .
El agotamiento artificial de lacritina de las lágrimas humanas normales reveló que las lágrimas que carecen de lacritina no pueden promover la supervivencia de las células de la superficie ocular estresadas con citocinas inflamatorias. [7] Las lágrimas del ojo seco humano también carecen de esta actividad. Sin embargo, las lágrimas de ojo seco suplementadas con lacritina son completamente protectoras. [7] De manera similar, las lágrimas con depleción artificial de lacritina son deficientes en actividad bactericida. [9] El anticuerpo utilizado para reducir la lacritina también reduce las proteoformas C-terminales. [25] > Estas observaciones sugieren que entre todas las proteínas lagrimales, la lacritina puede ser el protector maestro.
Las lágrimas de ojo seco están sujetas a un colapso prematuro, al igual que las lágrimas humanas normales empobrecidas artificialmente de proteoformas C-terminales. [25] En ambos casos, la estabilidad se restaura en gran medida añadiendo péptidos sintéticos de lacritina N-94 o N-94 / C-6 como proteoformas C-terminales sustitutivas. [25] Cada péptido se inserta rápidamente en (O-acil) -omega-hidroxiácido graso ( OAHFA ) [25] que se cree que reside en el límite de lípidos acuosos en las lágrimas. OAHFA es la única clase de lípidos lagrimales aparentemente regulados a la baja en el ojo seco. [32]
Señalización
Se han estudiado las señales mitogénicas, de supervivencia y de secreción de lacritina.
La señalización mitogénica de lacritina [18] sigue dos vías:
- Gα i o Gα o → PKCα / PLCγ2 → Ca 2+ → calcineurina → NFATC1
- Gα i o Gα o → PKCα / PLCγ2 / PLD1 → mTOR
La rápida desfosforilación de PKCα hace que se mueva transitoriamente desde el citoplasma al área del aparato de Golgi y al núcleo periférico. Aquí, forma un complejo con PKCα y PLCγ2 a partir del cual se inicia la señalización de mTOR y NFAT aguas abajo. [18] La señalización de Gα i o Gα o en sentido ascendente sugiere la participación de un receptor acoplado a proteína G (GPCR). Se está estudiando un candidato a GPCR. Syndecan-1 probablemente sirve como correceptor. La unión de lacritina puede mejorar su afinidad por GPCR.
La señalización de supervivencia de lacritina se observa cuando las células están estresadas. [7] La lacritina promueve la supervivencia y la homeostasis mediante la estimulación transitoria de la autofagia. [7] El mecanismo parece implicar la acetilación estimulada por lacritina del factor de transcripción FOXO3. FOXO3 acetilado sirve como ligando para el mediador autofágico ATG101. La lacritina también promueve el acoplamiento de FOXO1 (que se acetila con el estrés) con el mediador autofágico ATG7. En ausencia de lacritina, no se observa acoplamiento. [7] Por lo tanto, la acetilación por sí sola probablemente sea insuficiente para la ligadura de FOXO1-ATG7, a diferencia de una afirmación inicial. [33] La lacritina también restaura la fosforilación oxidativa y otros eventos metabólicos para rescatar a las células del estrés. [7]
La secreción estimulada por lacritina de proteínas lagrimales lipocalina y lactoferrina de células acinares lagrimales de mono no parece estar mediada por Ca 2+ , a diferencia del agonista carbacol. [6] Cuando las células acinares lagrimales de los monos se estresan con citocinas inflamatorias (como ocurre en el ojo seco), el carbacol pierde su capacidad para promover la secreción de lipocalina. Sin embargo, la lacritina estimula la secreción de lipocalina incluso en presencia de estrés. [6]
Distribución
Especies
La secuenciación genómica ensamblada por Ensembl revela la existencia de supuestos ortólogos de lacritina en otras especies. [34] El alineamiento genómico comparativo sugiere que la lacritina de caballo es más similar a la lacritina humana entre todas las secuencias examinadas que no son de primates. [30] Además, es detectable en lágrimas de caballo mediante inmunotransferencia o mediante ELISA. [35] Los anticuerpos dirigidos al extremo C-, pero no N-, de la lacritina humana son los más efectivos [35] , de acuerdo con la conservación prevista de la hélice alfa anfipática C-terminal [35] necesaria para la focalización celular. [dieciséis]
Tejido
Se ha examinado la distribución tisular en humanos y monos. La lacritina se expresa más intensamente en la glándula lagrimal , incluida la glándula lagrimal accesoria de Wolfring. [10] La expresión es moderada en las glándulas salivales y leve en las glándulas mamarias (cáncer pero no normal o rara vez) y tiroides . [4] [29] [36] [37] La expresión de las glándulas salivales parece ser atribuible a un grupo discreto de células de tipo ductal no identificadas. [4] Se notificó algo de lacritina en el lavado broncoalveolar pulmonar [38] y en el plasma. [28] En la glándula lagrimal, las células acinares lagrimales polarizadas parecen ser las productoras de lacritina más prolíficas, como lo demuestra la fuerte tinción de los gránulos secretores [4] de acuerdo con la liberación de lacritina después de la estimulación con carbacol. [11] La liberación dependiente de carbacol implica la señalización de PKC y calcio. [39] Parte de la lacritina es producida por la glándula de Meibomio y también por las células epiteliales de la conjuntiva y la córnea [11] que, junto con la glándula lagrimal, comprenden gran parte de la unidad funcional lagrimal (UIF). Visto colectivamente, el LFU es la fuente principal de lacritina en el cuerpo y el ojo el objetivo principal. [4]
Enfermedad
El ojo seco es la enfermedad ocular más común y afecta del 5 al 6% de la población. La prevalencia aumenta del 6 al 9,8% en las mujeres posmenopáusicas [40] y llega al 34% en los ancianos. [41] Las lágrimas lubrican la tapa y son importantes para la refracción de la luz. Las lágrimas también promueven la salud epitelial. Sólo una pequeña fracción de las 1543 proteínas estimadas [42] en las lágrimas son diferencialmente deficientes o están reguladas al alza en el ojo seco. [30] El monómero de lacritina se regula a la baja de manera diferencial en el ojo seco por deficiencia acuosa leve a grave, [43] y en el ojo seco relacionado con lentes de contacto. [13] En un ensayo más grande, el 95% de las lágrimas de pacientes con ojo seco deficiente en agua tenían deficiencia de monómero de lacritina. [44] Dos estudios que no diferenciaron el monómero del multímero notaron cambios en la lacritina en el ojo seco. El tratamiento tópico de los ojos de ratones con ojo seco (modelo de ojo seco en ratón knockout Aire) restauró el lagrimeo y suprimió tanto la tinción corneal como el tamaño de los focos inflamatorios en las glándulas lagrimales. [15] También se informó de la deficiencia de monómero de lacritina en las lágrimas de pacientes con blefaritis . [31] La blefaritis es una inflamación del párpado que a menudo se asocia con el ojo seco. [12] En la queratopatía climática por gotitas , el N119 parece no estar glicosilado . Además, una localización normal del cáncer de mama informada por algunos no se ha replicado en Unigene (el impacto de la ' glándula mamaria ' es para el cáncer de mama) y estudios de matriz de genes, [37] pero algunos cánceres de mama parecen mostrar una expresión elevada [37] o el gen LACRT amplificación. [45] El análisis iTRAQ de lágrimas de diabéticos en diferentes etapas de la enfermedad detectó relativamente más lacritina, lisozima, lipofilina A, lipocalina 1, cadena lambda de inmunoglobulina y lactotransferrina en lágrimas de pacientes con retinopatía diabética. El análisis no distinguió el monómero de lacritina del polímero y propuso la aplicación de todos como biomarcadores. [46] El monómero de lacritina lagrimal es apenas detectable en la etapa inicial de la infección por Fusarium solani en la queratitis micótica. [47] También están reguladas negativamente la lipocalina-1 lagrimal y la cistatina S. [47] La queratitis fúngica representa la mitad de todas las úlceras corneales en África e India [48] [49] [50] , la principal fuente de ceguera en estos países. [51] Se completó el ensayo clínico de fase II de 'Lacripep ™ en sujetos con ojo seco asociado con el síndrome de Sjögren primario' (NCT03226444) [52] . Lacripep ™ es el péptido sintético de lacritina 'N-94 / C-6'.
Referencias
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enlaces externos
- Proteína LACRT, humana en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- "LACRT" . Wikigenes.
- "Lacritina" . Universidad de Virginia.
- "Conductos fuera del agua" . Universidad James Madison.