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Lactato deshidrogenasa
1i10.jpg
Tetrámero de lactato deshidrogenasa M (LDH5), Humano
Identificadores
CE no.1.1.1.27
No CAS.9001-60-9
Bases de datos
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BRENDAEntrada BRENDA
FÁCILNiceZyme vista
KEGGEntrada KEGG
MetaCyccamino metabólico
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La lactato deshidrogenasa ( LDH o LD ) es una enzima que se encuentra en casi todas las células vivas. LDH cataliza la conversión de lactato a piruvato y viceversa, ya que convierte NAD + en NADH y viceversa. Una deshidrogenasa es una enzima que transfiere un hidruro de una molécula a otra.

La LDH existe en cuatro clases de enzimas distintas. Este artículo trata específicamente sobre la L- lactato deshidrogenasa dependiente de NAD (P) . Otras LDH actúan sobre el D -lactato y / o dependen del citocromo c : D-lactato deshidrogenasa (citocromo) y L-lactato deshidrogenasa (citocromo) .

La LDH se expresa ampliamente en los tejidos corporales, como las células sanguíneas y el músculo cardíaco. Debido a que se libera durante el daño tisular, es un marcador de lesiones y enfermedades comunes como la insuficiencia cardíaca.

Reacción [ editar ]

Reacción catalizada por lactato deshidrogenasa

La lactato deshidrogenasa cataliza la interconversión de piruvato y lactato con la interconversión concomitante de NADH y NAD + . Convierte el piruvato, el producto final de la glucólisis , en lactato cuando el oxígeno está ausente o es escaso, y realiza la reacción inversa durante el ciclo de Cori en el hígado . A altas concentraciones de lactato, la enzima exhibe inhibición por retroalimentación y disminuye la tasa de conversión de piruvato en lactato. También cataliza la deshidrogenación del 2-hidroxibutirato , pero este es un sustrato mucho más pobre que el lactato.

Sitio activo [ editar ]

Mecanismo de empuje de flecha para la reacción catalizada por lactato deshidrogenasa

La LDH en humanos usa His (193) como donante de protones y trabaja al unísono con los residuos de unión de la coenzima ( Arg 99 y Asn 138) y el sustrato (Arg106; Arg169; Thr 248). [1] [2] El sitio activo His (193), no solo se encuentra en la forma humana de LDH, sino que se encuentra en muchos animales diferentes, lo que muestra la evolución convergente de LDH. Las dos subunidades diferentes de LDH (LDHA, también conocida como subunidad M de LDH, y LDHB, también conocida como subunidad H de LDH) retienen el mismo sitio activo y los mismos aminoácidos que participan en la reacción. La diferencia notable entre las dos subunidades que componen la estructura terciaria de LDH es el reemplazo de la alanina(en la cadena M) con una glutamina (en la cadena H). Se cree que este pequeño pero notable cambio es la razón por la que la subunidad H puede unirse más rápido, y la actividad catalítica de la subunidad M no se reduce cuando se somete a las mismas condiciones que la subunidad H, mientras que la actividad de la subunidad H se reduce cinco veces. [3]

Isoenzimas [ editar ]

La lactato deshidrogenasa se compone de cuatro subunidades (tetrámero). Las dos subunidades más comunes son la proteína LDH-M y LDH-H, codificadas por los genes LDHA y LDHB , respectivamente. Estas dos subunidades pueden formar cinco posibles tetrámeros (isoenzimas): 4H, 4M y los tres tetrámeros mixtos (3H1M, 2H2M, 1H3M). Estas cinco isoformas son enzimáticamente similares pero muestran una distribución tisular diferente: las principales isoenzimas del músculo esquelético y el hígado, M 4 , tienen cuatro subunidades de músculo (M), mientras que H 4 son las principales isoenzimas para el músculo cardíaco en la mayoría de las especies, que contienen cuatro subunidades de corazón ( H) subunidades.

  • LDH-1 (4H): en el corazón y en los glóbulos rojos ( glóbulos rojos ), así como en el cerebro [4]
  • LDH-2 (3H1M): en el sistema reticuloendotelial
  • LDH-3 (2H2M): en los pulmones
  • LDH-4 (1H3M): en los riñones , la placenta y el páncreas
  • LDH-5 (4M): en el hígado y el músculo estriado , [5] también presente en el cerebro [4]

La LDH-2 suele ser la forma predominante en el suero . Un nivel de LDH-1 más alto que el nivel de LDH-2 (un "patrón invertido") sugiere infarto de miocardio (el daño a los tejidos del corazón libera LDH del corazón, que es rico en LDH-1, en el torrente sanguíneo). El uso de este fenómeno para diagnosticar un infarto ha sido reemplazado en gran medida por el uso de la medición de troponina I o T. [ cita requerida ]

Hay dos subunidades de LDH de mamíferos más que se pueden incluir en los tetrámeros de LDH: LDHC y LDHBx. LDHC es una proteína LDH específica de los testículos, que está codificada por el gen LDHC. LDHBx es una proteína LDH específica de peroxisoma . LDHBx es la forma de lectura completa de LDHB. LDHBx se genera por traducción del ARNm de LDHB , pero el codón de terminación se interpreta como un codón que codifica un aminoácido . En consecuencia, la traducción continúa al siguiente codón de parada. Esto conduce a la adición de siete residuos de aminoácidos a la proteína LDH-H normal. La extensión contiene una señal de dirección peroxisomal , de modo que LDHBx se importa al peroxisoma. [6]

Familias de proteínas [ editar ]

La familia también contiene L-lactato deshidrogenasas que catalizan la conversión de L-lactato en piruvato , el último paso en la glucólisis anaeróbica. Las malato deshidrogenasas que catalizan la interconversión del malato en oxaloacetato y participan en el ciclo del ácido cítrico, y las L-2-hidroxiisocaproato deshidrogenasas también son miembros de la familia. El extremo N es un pliegue de unión a NAD de Rossmann y el extremo C es un pliegue alfa + beta inusual. [7] [8]

Mapa de ruta interactivo [ editar ]

Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para enlazar con los artículos respectivos. [§ 1]

  1. ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" .

Regulación enzimática [ editar ]

Esta proteína puede utilizar el morpheein modelo de regulación alostérica . [9]

Hipoglucemia inducida por etanol [ editar ]

El etanol se deshidrogena en acetaldehído por la alcohol deshidrogenasa y luego en ácido acético por la acetaldehído deshidrogenasa. Durante esta reacción se producen 2 NADH. Si hay grandes cantidades de etanol, entonces se producen grandes cantidades de NADH, lo que conduce a un agotamiento de NAD + . Por tanto, la conversión de piruvato en lactato aumenta debido a la regeneración asociada de NAD + . Por lo tanto, en la intoxicación por etanol puede producirse acidosis metabólica con brecha aniónica (acidosis láctica).

El aumento de la relación NADH / NAD + también puede causar hipoglucemia en un individuo en ayunas (de otro modo) que ha estado bebiendo y depende de la gluconeogénesis para mantener los niveles de glucosa en sangre. La alanina y el lactato son los principales precursores gluconeogénicos que entran en la gluconeogénesis como piruvato. La alta relación NADH / NAD + desplaza el equilibrio de lactato deshidrogenasa a lactato, de modo que se puede formar menos piruvato y, por lo tanto, se altera la gluconeogénesis.

Regulación del sustrato [ editar ]

La LDH también está regulada por las concentraciones relativas de sus sustratos. La LDH se vuelve más activa en períodos de producción muscular extrema debido a un aumento de sustratos para la reacción de la LDH. Cuando se empuja a los músculos esqueléticos para producir altos niveles de potencia, la demanda de ATP con respecto al suministro de ATP aeróbico conduce a una acumulación de ADP, AMP y Pi libres. El flujo glucolítico posterior, específicamente la producción de piruvato, excede la capacidad de la piruvato deshidrogenasa y otras enzimas lanzadera para metabolizar el piruvato. El flujo a través de LDH aumenta en respuesta al aumento de los niveles de piruvato y NADH para metabolizar el piruvato en lactato. [10]

Regulación transcripcional [ editar ]

La LDH se somete a regulación transcripcional por PGC-1α. PGC-1α regula la LDH al disminuir la transcripción del ARNm de LDH A y la actividad enzimática del piruvato en la conversión de lactato. [11]

Genética [ editar ]

Las subunidades M y H están codificadas por dos genes diferentes :

  • La subunidad M está codificada por LDHA , ubicada en el cromosoma 11p 15.4 ( Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 150000 ).
  • La subunidad H está codificada por LDHB , ubicada en el cromosoma 12p12.2-p12.1 ( Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 150100 ).
  • Una tercera isoforma, LDHC o LDHX , se expresa solo en los testículos ( Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 150150 ); su gen es probablemente un duplicado de LDHA y también se encuentra en el undécimo cromosoma (11p15.5-p15.3).
  • La cuarta isoforma se localiza en el peroxisoma . Es un tetrámero que contiene una subunidad LDHBx, que también está codificada por el gen LDHB . La proteína LDHBx es siete aminoácidos más larga que la proteína LDHB (LDH-H). Esta extensión de aminoácidos se genera mediante lectura traslacional funcional. [6]

Las mutaciones de la subunidad M se han relacionado con las enfermedades raras por esfuerzo mioglobinuria (véase el artículo OMIM), y las mutaciones de la subunidad H se han descrito, pero no parecen conducir a la enfermedad.

Mutaciones [ editar ]

Esta es una versión mutante de la enzima LDH-5, que generalmente se encuentra en el músculo esquelético.

En casos raros, una mutación en los genes que controlan la producción de lactato deshidrogenasa conducirá a una condición médica conocida como deficiencia de lactato deshidrogenasa. Dependiendo del gen portador de la mutación, se producirá uno de dos tipos: deficiencia de lactato deshidrogenasa-A (también conocida como enfermedad de almacenamiento de glucógeno XI) o deficiencia de lactato deshidrogenasa-B. Ambas condiciones afectan la forma en que el cuerpo descompone los azúcares, principalmente en ciertas células musculares. La deficiencia de lactato deshidrogenasa-A es causada por una mutación en el gen LDHA , mientras que la deficiencia de lactato deshidrogenasa-B es causada por una mutación en el gen LDHB. [12]

Esta condición se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambos padres deben contribuir con un gen mutado para que esta condición se exprese. [13]

Una enzima lactato deshidrogenasa completa consta de cuatro subunidades de proteínas . [14] Dado que las dos subunidades más comunes que se encuentran en la lactato deshidrogenasa están codificadas por los genes LDHA y LDHB, cualquiera de las variaciones de esta enfermedad causa anomalías en muchas de las enzimas lactato deshidrogenasa que se encuentran en el cuerpo. En el caso de la deficiencia de lactato deshidrogenasa-A, las mutaciones en el gen LDHA dan como resultado la producción de una subunidad anormal de lactato deshidrogenasa-A que no puede unirse a las otras subunidades para formar la enzima completa . Esta falta de una subunidad funcional reduce la cantidad de enzima formada, lo que conduce a una disminución general de la actividad. Durante la fase anaeróbica de la glucólisis (el ciclo de Cori), la enzima mutada no puede convertir el piruvato en lactato para producir la energía extra que necesitan las células. Dado que esta subunidad tiene la mayor concentración de enzimas LDH que se encuentran en los músculos esqueléticos (que son los principales músculos responsables del movimiento), la actividad física de alta intensidad conducirá a una cantidad insuficiente de energía durante esta fase anaeróbica. [15] Esto, a su vez, hará que el tejido muscular se debilite y eventualmente se rompa, una condición conocida como rabdomiólisis . El proceso de rabdomiólisis también libera mioglobina a la sangre, que eventualmente terminará en la orina y hará que se vuelva roja o marrón: otra condición conocida como mioglobinuria . [dieciséis]Algunos otros síntomas comunes son la intolerancia al ejercicio, que consiste en fatiga, dolor muscular y calambres durante el ejercicio y erupciones cutáneas. [17] [18] En casos graves, la mioglobinuria puede dañar los riñones y provocar insuficiencia renal potencialmente mortal. [19] Con el fin de obtener un diagnóstico definitivo, se puede realizar una biopsia muscular para confirmar una actividad de LDH baja o ausente. Actualmente no existe un tratamiento específico para esta afección.

En el caso de la deficiencia de lactato deshidrogenasa-B, las mutaciones en el gen LDHB dan como resultado la producción de una subunidad anormal de lactato deshidrogenasa-B que no puede unirse a las otras subunidades para formar la enzima completa. Al igual que con la deficiencia de lactato deshidrogenasa-A, esta mutación reduce la efectividad general de la enzima. [20] Sin embargo, existen algunas diferencias importantes entre estos dos casos. El primero es el lugar donde se manifiesta la afección. Con la deficiencia de lactato deshidrogenasa B, la mayor concentración de subunidades B se puede encontrar dentro del músculo cardíaco o el corazón. Dentro del corazón, la lactato deshidrogenasa desempeña el papel de convertir el lactato nuevamente en piruvato para que el piruvato pueda usarse nuevamente para crear más energía. [21]Con la enzima mutada, la tasa general de esta conversión disminuye. Sin embargo, a diferencia de la deficiencia de lactato deshidrogenasa-A, esta mutación no parece causar ningún síntoma o problema de salud relacionado con esta afección. [18] [22] En el momento actual, no está claro por qué es así. Las personas afectadas generalmente se descubren solo cuando los análisis de sangre de rutina indican niveles bajos de LDH presentes en la sangre.

Papel en la fatiga muscular [ editar ]

El inicio de la acidosis durante períodos de ejercicio intenso se atribuye comúnmente a la acumulación de hidrógenos que se disocian del lactato. Anteriormente, se pensaba que el ácido láctico causaba fatiga. A partir de este razonamiento, se adoptó ampliamente la idea de que la producción de lactato es una causa principal de fatiga muscular durante el ejercicio. Un análisis mecanicista más detallado de la producción de lactato en condiciones "anaeróbicas" muestra que no hay evidencia bioquímica de que la producción de lactato a través de LDH contribuya a la acidosis. Si bien la actividad de LDH se correlaciona con la fatiga muscular, [23]la producción de lactato por medio del complejo LDH actúa como un sistema para retrasar la aparición de la fatiga muscular. George Brooks y sus colegas de UC Berkeley, donde se descubrió el transbordador de lactato, demostraron que el lactato era en realidad un combustible metabólico, no un producto de desecho o la causa de la fatiga.

LDH trabaja para prevenir la falla muscular y la fatiga de múltiples maneras. La reacción de formación de lactato genera NAD + citosólico, que se alimenta en la reacción de gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa para ayudar a mantener el potencial redox citosólico y promover el flujo de sustrato a través de la segunda fase de la glucólisis para promover la generación de ATP. Esto, en efecto, proporciona más energía a los músculos que se contraen bajo cargas de trabajo pesadas. La producción y eliminación de lactato de la célula también expulsa un protón consumido en la reacción de LDH; la eliminación del exceso de protones producidos como consecuencia de esta reacción de fermentación sirve para actuar como un sistema tampón para la acidosis muscular. [ cita requerida ] Una vez que la acumulación de protones supera la tasa de captación en la producción y eliminación de lactato a través del simportador de LDH, [24] se produce la acidosis muscular.

Análisis de sangre [ editar ]

Rangos de referencia para análisis de sangre para lactato deshidrogenasa
Límite inferiorLimite superiorUnidadComentarios
50 [25]150 [25]U / L
0,4 [26]1.7 [26]μmol / L
1.8 [27]3.4 [27]µ kat / L<70 años [27]

En los análisis de sangre , un nivel elevado de lactato deshidrogenasa generalmente indica daño tisular, que tiene múltiples causas potenciales, lo que refleja su distribución tisular generalizada:

  • Anemia hemolítica [28]
  • Anemia por deficiencia de vitamina B12 [28]
  • Infecciones como mononucleosis infecciosa , meningitis , encefalitis , VIH / SIDA . Aumenta notablemente en la sepsis . [28]
  • Infarto , como infarto de intestino , infarto de miocardio e infarto de pulmón [28]
  • Enfermedad renal aguda [28]
  • Enfermedad hepática aguda [28]
  • Rabdomiólisis [29]
  • Pancreatitis [28]
  • Fracturas óseas [28]
  • Cánceres , especialmente cáncer de testículo y linfoma . Una LDH alta después de la quimioterapia puede indicar que no ha tenido éxito. [28]
  • Choque severo [28]
  • Hipoxia [28]

Los niveles bajos y normales de LDH no suelen indicar ninguna patología. [28] Los niveles bajos pueden ser causados por gran ingesta de vitamina C .

La LDH es una proteína que normalmente aparece en todo el cuerpo en pequeñas cantidades .

Pruebas en cáncer [ editar ]

Comparación de la actividad de LDH en células normales y cancerosas

Muchos cánceres pueden elevar los niveles de LDH, por lo que la LDH puede usarse como marcador tumoral , pero al mismo tiempo, no es útil para identificar un tipo específico de cáncer. La medición de los niveles de LDH puede resultar útil para controlar el tratamiento del cáncer. Las condiciones no cancerosas que pueden elevar los niveles de LDH incluyen insuficiencia cardíaca, hipotiroidismo, anemia, preeclampsia, meningitis, encefalitis, pancreatitis aguda, VIH y enfermedad pulmonar o hepática. [30]

La degradación tisular libera LDH y, por lo tanto, la LDH puede medirse como un sustituto de la degradación tisular (p. Ej., Hemólisis ). La LDH se mide mediante la prueba de lactato deshidrogenasa (LDH) (también conocida como prueba de LDH o prueba de ácido láctico deshidrogenasa). La comparación de los valores de LDH medidos con el rango normal ayuda a guiar el diagnóstico. [31]

Hemólisis [ editar ]

En medicina , la LDH se usa a menudo como un marcador de la degradación de los tejidos, ya que la LDH es abundante en los glóbulos rojos y puede funcionar como un marcador de hemólisis . Una muestra de sangre que se ha manipulado incorrectamente puede mostrar niveles altos de LDH de manera falsamente positiva debido al daño de los eritrocitos .

También se puede utilizar como marcador de infarto de miocardio . Después de un infarto de miocardio, los niveles de LDH alcanzan su punto máximo a los 3-4 días y permanecen elevados hasta por 10 días. De esta manera, los niveles elevados de LDH (donde el nivel de LDH1 es más alto que el de LDH2, es decir, el LDH Flip, ya que normalmente, en suero, LDH2 es más alto que LDH1) pueden ser útiles para determinar si un paciente ha tenido un miocardio. infarto si acuden al médico varios días después de un episodio de dolor en el pecho.

Recambio de tejidos [ editar ]

Otros usos son la evaluación de la degradación de los tejidos en general; esto es posible cuando no hay otros indicadores de hemólisis . Se utiliza para el seguimiento de pacientes con cáncer (especialmente linfoma ), ya que las células cancerosas tienen una alta tasa de renovación, y las células destruidas conducen a una actividad de LDH elevada.

VIH [ editar ]

La LDH a menudo se mide en pacientes con VIH como un marcador no específico de neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP). La LDH elevada en el contexto de síntomas de las vías respiratorias superiores en un paciente con VIH sugiere, pero no es un diagnóstico de PCP. Sin embargo, en pacientes VIH positivos con síntomas respiratorios, un nivel muy alto de LDH (> 600 UI / L) indicó histoplasmosis (9,33 veces más probable) en un estudio de 120 pacientes con PCP y 30 pacientes con histoplasmosis. [32]

Pruebas en otros fluidos corporales [ editar ]

Exudados y trasudados [ editar ]

La medición de la LDH en el líquido aspirado de un derrame pleural (o derrame pericárdico ) puede ayudar a distinguir entre exudados (líquido secretado activamente, p. Ej., Debido a una inflamación ) o trasudados (líquido secretado pasivamente, debido a una presión hidrostática alta o una presión oncótica baja ). El criterio usual (incluido en los criterios de Light ) es que una proporción de LDH de fluido en función límite superior de LDH en suero normal de más de 0,6 [33] o 2 / 3 [34]indica un exudado, mientras que una proporción menor indica un trasudado. Los diferentes laboratorios tienen valores diferentes para el límite superior de LDH sérica, pero los ejemplos incluyen 200 [35] y 300 [35] UI / L. [36] En el empiema , los niveles de LDH, en general, excederán las 1000 UI / L.

Meningitis y encefalitis [ editar ]

Los niveles altos de lactato deshidrogenasa en el líquido cefalorraquídeo a menudo se asocian con meningitis bacteriana . [37] En el caso de la meningitis viral , la LDH alta, en general, indica la presencia de encefalitis y mal pronóstico .

En el tratamiento del cáncer [ editar ]

La LDH participa en la iniciación y el metabolismo del tumor. Las células cancerosas dependen de un aumento de la glucólisis que produce un aumento de la producción de lactato además de la respiración aeróbica en las mitocondrias, incluso en condiciones de oxígeno suficiente (un proceso conocido como efecto Warburg [38] ). Este estado de glucólisis fermentativa es catalizado por la forma A de LDH. Este mecanismo permite que las células tumorales conviertan la mayoría de sus reservas de glucosa en lactato independientemente de la disponibilidad de oxígeno, cambiando el uso de los metabolitos de la glucosa de la simple producción de energía a la promoción del crecimiento y la replicación celular acelerados.

La LDH A y la posibilidad de inhibir su actividad se ha identificado como un objetivo prometedor en los tratamientos contra el cáncer centrados en prevenir la proliferación de células cancerígenas. La inhibición química de LDH A ha demostrado cambios marcados en los procesos metabólicos y la supervivencia general de las células de carcinoma. El oxamato es un inhibidor citosólico de la LDH A que reduce significativamente la producción de ATP en las células tumorales y aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Estos ROS impulsan la proliferación de células cancerosas mediante la activación de quinasas que impulsan los factores de crecimiento de progresión del ciclo celular en concentraciones bajas, [39] pero pueden dañar el ADN a través del estrés oxidativo en concentraciones más altas. Los productos secundarios de oxidación de lípidos también pueden inactivar la LDH y afectar su capacidad para regenerar NADH.[40] que interrumpe directamente la capacidad de las enzimas para convertir el lactato en piruvato.

Si bien estudios recientes han demostrado que la actividad de LDH no es necesariamente un indicador de riesgo metastásico, [41] la expresión de LDH puede actuar como un marcador general en el pronóstico de los cánceres. Se ha descubierto que la expresión de LDH5 y VEGF en tumores y el estroma es un factor pronóstico importante para cánceres gástricos de tipo difuso o mixto. [42]

Procariotas [ editar ]

En la lactato deshidrogenasa procariota se encuentra un dominio de unión a la membrana del casquete . Consiste en una gran hoja beta antiparalela de siete hebras flanqueada en ambos lados por hélices alfa . Permite la asociación de membranas . [43]

Ver también [ editar ]

  • Deshidrogenasa
  • Lactato
  • Oxidorreductasa

Referencias [ editar ]

Este artículo incorpora texto del dominio público Pfam e InterPro : IPR015409
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Lectura adicional [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Medios relacionados con la lactato deshidrogenasa en Wikimedia Commons