Latrepirdine ( INN , también conocida como dimebolin y vendida como Dimebon ), es un fármaco antihistamínico que se ha utilizado clínicamente en Rusia desde 1983. [1]
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Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Dimebon |
Vías de administración | Oral |
Código ATC |
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Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.119.053 ![]() |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 21 H 25 N 3 |
Masa molar | 319,452 g · mol −1 |
Se llevaron a cabo investigaciones tanto en Rusia como en países occidentales sobre posibles aplicaciones como fármaco neuroprotector para tratar la enfermedad de Alzheimer y, posiblemente, también como nootrópico . [2] Después de que un importante ensayo clínico de fase III para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) no mostró ningún beneficio, continuaron otros tres ensayos de EA. [3] El desarrollo importante basado en la industria en esta indicación esencialmente se detuvo después de que otro ensayo de fase III sufriera la misma suerte en 2012. [4] La latrepirdina fracasó en el ensayo de fase III para la enfermedad de Huntington . [5]
Usos
La latrepirdina es un compuesto de molécula pequeña activo por vía oral que se ha demostrado que inhibe la muerte de las células cerebrales en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington . La investigación sugiere que también puede tener efectos de mejora de la cognición en individuos sanos, en ausencia de patología de enfermedad neurodegenerativa. [6] Sin embargo, debido a los resultados negativos de los ensayos clínicos en humanos, el fármaco sigue sin tener licencia para ninguna enfermedad neurodegenerativa. [3] [5]
Enfermedad de Alzheimer: falló en los ensayos clínicos de fase III
Latrepirdine atrajo un renovado interés en 2009 después de que se demostró en pequeños ensayos preclínicos que tiene efectos positivos en personas que padecen la enfermedad de Alzheimer . Los estudios en animales que muestran efectos beneficiosos potenciales sobre los modelos de la enfermedad de Alzheimer se mostraron en una investigación rusa en 2000. [7] Los resultados preliminares de los ensayos en humanos también han sido prometedores. En un ensayo inicial de fase II de seis meses, los resultados mostraron una mejora significativa con respecto al placebo a los 12 meses. [8] Latrepirdine mostró resultados prometedores en un ensayo doble ciego equivalente en fase III en Rusia con pacientes en estadio leve a moderado. [9] [10] En abril de 2009, Pfizer y Medivation iniciaron un ensayo de fase III (estudio CONCERT) con el objetivo de obtener la aprobación de la FDA. [11] En marzo de 2010, Pfizer anunció que este ensayo clínico no demostró ningún beneficio para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. [3]
En 2009 se reclutaron numerosos ensayos de fase III para la EA. [12] [13] [14] [15]
En julio de 2009, Pfizer y Medivation anunciaron que "latrepirdine" sería el nombre común internacional propuesto para latrepirdine para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. [dieciséis]
En marzo de 2010, se publicaron los resultados de un ensayo clínico de fase III; el fármaco experimental dimebon para la enfermedad de Alzheimer fracasó en el ensayo fundamental CONNECTION de pacientes con enfermedad leve a moderada. [17]
Con CONCERT, el ensayo de fase III restante de Pfizer y Medivation para latrepirdina en la enfermedad de Alzheimer fracasó en 2012, lo que puso fin de manera efectiva al desarrollo de esta indicación. [4]
Un metanálisis Cochrane de los tres ensayos fundamentales de eficacia de fase III no encontró ningún efecto significativo de latrepirdina sobre la cognición y la función en pacientes con Alzheimer leve a moderado, aunque parece haber un beneficio modesto para los trastornos generales del comportamiento. [18]
enfermedad de Huntington
En abril de 2011, la latrepirdina fracasó en un ensayo clínico de fase III de pacientes afectados por la enfermedad de Huntington. [5] El ensayo fue patrocinado por Medivation Inc. y Pfizer .
Farmacología
La latrepirdina parece operar a través de múltiples mecanismos de acción, tanto bloqueando la acción de las proteínas beta-amiloides neurotóxicas como inhibiendo los canales de calcio tipo L , [19] modulando la acción de los receptores de glutamato AMPA y NMDA , [20] y puede ejercer un efecto neuroprotector bloqueando un objetivo novedoso que involucra los poros mitocondriales , [21] que se cree que juegan un papel en la muerte celular que está asociada con las enfermedades neurodegenerativas y el proceso de envejecimiento. [22] También bloquea varios otros receptores, incluidos los α-adrenérgicos , 5-HT 2C , 5-HT 5A y 5-HT 6 . [23] Es importante señalar que la latrepirdina carece de efectos anticolinérgicos . [24]
Ver también
- Cerlapirdina
- Idalopirdine
Referencias
- ^ Matveeva IA (julio-agosto de 1983). "Acción del dimebon sobre los receptores de histamina". Farmakologiia I Toksikologiia (en ruso). 46 (4): 27-29. PMID 6225678 .
- ^ Shevtsova EF, Kireeva EG, Bachurin SO (2005). "Las mitocondrias como objetivo de los neuroprotectores". Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk (en ruso) (9): 13-17. PMID 16250325 .
- ^ a b c Nuevos fracasos de fármacos para la enfermedad de Alzheimer , MedPage Today , 03 de marzo de 2010
- ^ a b Sweetlove M: Fase III CONCIERTO Ensayo de Latrepirdine. Resultados negativos. Pharm Med 2012; 26 (2): 113-115
- ^ a b c "La falla de la fase III lleva a Medivation y Pfizer a deshacerse de Dimebon para la enfermedad de Huntington - GEN" . GEN . 2011-04-12.
- ^ Bachurin S, Bukatina E, Lermontova N, Tkachenko S, Afanasiev A, Grigoriev V, Grigorieva I, Ivanov Y, Sablin S, Zefirov N (junio de 2001). "Agente antihistamínico Dimebon como un nuevo neuroprotector y potenciador de la cognición". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 939 (1): 425–435. Código bibliográfico : 2001NYASA.939..425B . doi : 10.1111 / j.1749-6632.2001.tb03654.x . PMID 11462798 . S2CID 31389614 .
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