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Hit to lead ( H2L ), también conocido como generación de leads, es una etapa en el descubrimiento temprano de fármacos donde se evalúan los impactos de moléculas pequeñas de una pantalla de alto rendimiento (HTS) y se someten a una optimización limitada para identificar compuestos líderes prometedores . [1] [2] Estos compuestos principales se someten a una optimización más amplia en un paso posterior del descubrimiento de fármacos llamado optimización de clientes potenciales (LO). [3] [4] El proceso de descubrimiento de fármacos generalmente sigue el siguiente camino que incluye una etapa de éxito a líder:

La etapa de hit to lead comienza con la confirmación y evaluación de los hits de cribado inicial y es seguida por la síntesis de análogos (expansión de hit). Normalmente, los resultados de selección iniciales muestran afinidades de unión por su objetivo biológico en el rango micromolar ( concentración molar 10b6 ). A través de la optimización limitada de H2L, las afinidades de los golpes a menudo se mejoran en varios órdenes de magnitud al rango nanomolar (10 −9 M). Los impactos también se someten a una optimización limitada para mejorar la vida media metabólica, de modo que los compuestos puedan probarse en modelos animales de enfermedad y también para mejorar la selectividad frente a otros.unión de dianas biológicas que pueden dar lugar a efectos secundarios indeseables.

En promedio, solo uno de cada 5,000 compuestos que ingresa al descubrimiento de un fármaco en la etapa de desarrollo preclínico se convierte en un fármaco aprobado. [5]

Confirmación de golpe

Una vez que se identifican los aciertos en una pantalla de alto rendimiento, los aciertos se confirman y evalúan mediante los siguientes métodos:

  • Prueba de confirmación: los compuestos que se encontraron activos contra el objetivo seleccionado se vuelven a probar utilizando las mismas condiciones de ensayo utilizadas durante el HTS para asegurarse de que la actividad sea reproducible.
  • Curva de respuesta a la dosis: el compuesto se prueba en un intervalo de concentraciones para determinar la concentración que da como resultado la mitad de la unión o actividad máxima (valor de CI 50 o CE 50 respectivamente).
  • Prueba ortogonal: los aciertos confirmados se analizan utilizando un ensayo diferente que suele estar más cerca de la condición fisiológica objetivo o utilizando una tecnología diferente.
  • Selección secundaria: los aciertos confirmados se prueban en un ensayo celular funcional para determinar la eficacia .
  • Tratabilidad sintética: los químicos medicinales evalúan los compuestos de acuerdo con su viabilidad de síntesis y otros parámetros como el aumento de escala o el costo de los productos.
  • Pruebas biofísicas: resonancia magnética nuclear (RMN), calorimetría de titulación isotérmica (ITC), dispersión dinámica de luz (DLS), resonancia de plasmón superficial (SPR), interferometría de polarización dual (DPI), termoforesis a microescala (MST) se utilizan comúnmente para evaluar si la El compuesto se une eficazmente al objetivo, la cinética , la termodinámica y la estequiometría de la unión, cualquier cambio conformacional asociado y para descartar la unión promiscua.
  • Clasificación de aciertos y agrupación: los compuestos de aciertos confirmados se clasifican de acuerdo con los diversos experimentos de confirmación de aciertos.
  • Evaluación de la libertad de operar : las estructuras de impacto se verifican en bases de datos especializadas para determinar si son patentables. [6]

Hit expansión

Tras la confirmación del acierto, se elegirán varios grupos de compuestos de acuerdo con sus características en las pruebas previamente definidas. Un clúster compuesto ideal contendrá miembros que posean:

  • alta afinidad hacia el objetivo (menos de 1 μM)
  • selectividad frente a otros objetivos
  • eficacia significativa en un ensayo celular
  • similitud a los medicamentos (peso molecular moderado y lipofilicidad generalmente estimados como ClogP ). La afinidad, el peso molecular y la lipofilia se pueden unir en un solo parámetro, como la eficacia del ligando y la eficacia lipófila .
  • unión de baja a moderada a la albúmina de suero humano
  • baja interferencia con las enzimas P450 y las glicoproteínas P
  • baja citotoxicidad
  • estabilidad metabólica
  • alta permeabilidad de la membrana celular
  • alta solubilidad en agua (por encima de 10 μM)
  • estabilidad química
  • tractabilidad sintética
  • patentabilidad

El equipo del proyecto normalmente seleccionará entre tres y seis series compuestas para ser exploradas más a fondo. El siguiente paso permitirá probar compuestos análogos para determinar una relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR). Los análogos pueden seleccionarse rápidamente de una biblioteca interna o comprarse de fuentes disponibles comercialmente ("SAR por catálogo" o "SAR por compra"). Los químicos medicinales también comenzarán a sintetizar compuestos relacionados utilizando diferentes métodos, como la química combinatoria , la química de alto rendimiento o la síntesis de química orgánica más clásica .

Fase de optimización de clientes potenciales

El objetivo de esta fase de descubrimiento de fármacos es sintetizar compuestos líderes , nuevos análogos con potencia mejorada, actividades fuera del objetivo reducidas y propiedades fisicoquímicas / metabólicas que sugieran una farmacocinética in vivo razonable . Esta optimización se logra mediante la modificación química de la estructura de impacto, con modificaciones elegidas empleando el conocimiento de la relación estructura-actividad (SAR), así como el diseño basado en la estructura si se dispone de información estructural sobre el objetivo.

La optimización principal se ocupa de las pruebas experimentales y la confirmación del compuesto basándose en modelos de eficacia animal y herramientas ADMET ( in vitro e in situ ) que pueden ir seguidas de la identificación y validación del objetivo.

Ver también

  • Quimioformática
  • Diseño de fármacos
  • Desarrollo de fármacos
  • Metabolismo de las drogas
  • Descubrimiento de clientes potenciales basado en fragmentos (FBLD)
  • Cribado de alto contenido (HCS)
  • Cribado de alto rendimiento (HTS)
  • Compañia farmaceutica
  • Diseño racional de fármacos

Referencias

  1. ^ Deprez-Poulain R, Deprez B (2004). "Hechos, cifras y tendencias en generación de leads". Temas de actualidad en química medicinal . 4 (6): 569–80. doi : 10.2174 / 1568026043451168 . PMID  14965294 .
  2. ^ Fruber M, Narjes F, Steele J (2013). "Generación de leads" . En Davis A, Ward SE (eds.). Manual de química medicinal: principios y práctica . Libros RSC. págs. 505–528. ISBN 978-1849736251.
  3. ^ Keseru GM, Makara GM (agosto de 2006). "Enfoques de descubrimiento de éxito y éxito a líder". Descubrimiento de drogas hoy . 11 (15-16): 741-8. doi : 10.1016 / j.drudis.2006.06.016 . PMID 16846802 . 
  4. ^ Bleicher KH, Böhm HJ, Müller K, Alanine AI (mayo de 2003). "Hit y generación de clientes potenciales: más allá del cribado de alto rendimiento". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 2 (5): 369–78. doi : 10.1038 / nrd1086 . PMID 12750740 . S2CID 4859609 .  
  5. ^ Ezekiel J. Emanuel . "La solución a los precios de los medicamentos" . New York Times . En promedio, solo uno de cada 5,000 compuestos que las compañías farmacéuticas descubren y someten a pruebas preclínicas se convierte en un medicamento aprobado. De los medicamentos que se iniciaron en ensayos clínicos en humanos, solo el 10 por ciento obtuvo la aprobación de la FDA. ...
  6. ^ Cockbain J (2007). "Derechos de propiedad intelectual y patentes". En Triggle JB, Taylor DJ (ed.). Química Medicinal Integral . 1 (2ª ed.). Amsterdam: Elsevier. págs. 779–815. doi : 10.1016 / B0-08-045044-X / 00031-6 . ISBN 978-0-08-045044-5.