La leflunomida , que se vende bajo la marca Arava entre otros, es un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad inmunosupresora ( FARME ), [2] utilizado en la artritis reumatoide activa de moderada a grave y la artritis psoriásica . Es un inhibidor de la síntesis de pirimidina que actúa inhibiendo la dihidroorotato deshidrogenasa . [3]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Arava, Lefumide, Arabloc, otros |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a600032 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Por vía oral (tabletas) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 80% [1] |
Enlace proteico | > 99% [1] |
Metabolismo | Mucosa gastrointestinal e hígado [1] |
Vida media de eliminación | 14-18 días [1] |
Excreción | Heces (48%), orina (43%) [1] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.123.883 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 12 H 9 F 3 N 2 O 2 |
Masa molar | 270,211 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Uso medico
La artritis reumatoide y la artritis psoriásica son las únicas indicaciones que han recibido la aprobación regulatoria. [1] [4] Arava fue desarrollado por Sanofi Aventis y aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. En 1998. Se han realizado estudios clínicos sobre las siguientes enfermedades: [5] Ha habido informes sobre la posible reutilización de la leflunomida para el tratamiento de tumores sólidos con supresor tumoral, PTEN, pérdida. [6] [7] En los tumores negativos para PTEN, la leflunomida causa letalidad sintética potencialmente debido a una mayor demanda de pirimidinas en estas células de crecimiento más rápido. [7]
- Polioma virus BK nefropatía [8]
- Enfermedad de Kimura [9]
- Lupus eritematoso sistémico [10]
- Síndrome de Felty [11]
- Arteritis de Takayasu [12]
- Granulomatosis con poliangeítis [11]
- Espondilitis anquilosante [13]
- Enfermedad de Crohn [14] [15]
- Sarcoidosis [16]
- Uveítis [17]
- Enfermedad de Still [18]
- Cáncer de próstata [19]
- Penfigoide [20]
- Prevención del rechazo de trasplantes de órganos [21]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios que limitan la dosis son daño hepático, enfermedad pulmonar e inmunosupresión. [21] Los efectos secundarios más comunes (que ocurren en> 1% de los tratados con él) son, aproximadamente en orden descendente de frecuencia: [1] [4] [22] [23] [24] [25] [26] diarrea, infecciones del tracto respiratorio, caída del cabello, presión arterial alta , erupción cutánea, náuseas, bronquitis, dolor de cabeza, dolor abdominal, pruebas de función hepática anormales , dolor de espalda, indigestión , infección del tracto urinario, mareos, infección, trastornos de las articulaciones, picor, pérdida de peso, pérdida de apetito, tos, gastroenteritis, faringitis , estomatitis , tenosinovitis , vómitos, debilidad, reacción alérgica, dolor de pecho, piel seca, eccema, parestesia , neumonía , rinitis , sinovitis , colelitiasis y dificultad para respirar . Mientras que los efectos secundarios poco comunes (que ocurren en 0.1-1% de los tratados con el medicamento) incluyen: [4] estreñimiento, aftas bucales , estomatitis , alteraciones del gusto, trombocitopenia y urticaria . Rara vez (en el 0,1% de los tratados con él) puede causar: [4] anafilaxia , angioedema , anemia , agranulocitosis , eosinofilia , leucopenia , pancitopenia , vasculitis , necrólisis epidérmica tóxica , síndrome de Stevens-Johnson , lupus eritematoso cutáneo , infección grave, enfermedad pulmonar intersticial , cirrosis e insuficiencia hepática .
Aunque no se informó en ningún otro lugar, se informaron 80 casos de neumonitis intersticial que involucran leflunomida en Japón entre 2003 y 2006. Uno de esos casos que resultó en una muerte se informó en un artículo de 2006 de Japón y los autores sugieren una "diferencia interracial" para la neumonitis intersticial. [27]
Contraindicaciones
Las contraindicaciones incluyen: [1]
- Embarazo, mujeres en edad fértil (a menos que se utilicen métodos anticonceptivos)
- Enfermedad hepática, hepatitis B / C seropositiva
- Infecciones graves activas
- Hipersensibilidad
Interacciones
Deben evitarse otros tratamientos inmunomoduladores debido al potencial de efectos inmunosupresores aditivos o, en el caso de inmunoestimulantes como la equinácea o el astrágalo , efectos terapéuticos reducidos. [1] Asimismo, deben evitarse las vacunas vivas (como la vacuna contra haemophilus influenzae tipo b y las vacunas contra la fiebre amarilla ) debido al potencial de infección grave debido a la naturaleza inmunosupresora del tratamiento. [1]
El uso concomitante de metotrexato , en particular, puede provocar daños hepáticos graves o incluso mortales o hepatotoxicidad. El setenta y cinco por ciento de todos los casos de daño hepático severo notificados hasta principios de 2001 se observaron bajo la terapia combinada de leflunomida más metotrexato. [28] Sin embargo, algunos estudios han demostrado que la combinación de metotrexato y leflunomida en pacientes con artritis reumatoide dio mejores resultados que cualquier fármaco solo. [28]
Mecanismo de acción
La leflunomida es un fármaco inmunomodulador que consigue sus efectos inhibiendo la enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), que desempeña un papel clave en la síntesis de novo de monofosfato de uridina (rUMP), necesaria para la síntesis de ADN y ARN. Por tanto, la leflunomida inhibe la reproducción de células que se dividen rápidamente, especialmente linfocitos . [21]
La inhibición de la DHODH humana por la teriflunomida , el metabolito activo de la leflunomida, se produce a niveles (aproximadamente 600 nM) que se alcanzan durante el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). [29] La teriflunomida también inhibe varias tirosina quinasas . [21] La teriflunomida previene la expansión de linfocitos activados y autoinmunes al interferir con la progresión de su ciclo celular, mientras que las células no linfoides pueden usar otra vía para producir sus ribonucleótidos mediante el uso de la vía de la pirimidina de rescate, lo que las hace menos dependientes de la síntesis de novo . [29] La teriflunomida también tiene efectos antivirales contra numerosos virus, incluidos CMV , HSV1 y el virus BK , que logra inhibiendo la replicación viral al interferir con la tegumentación de la nucleocápside y, por lo tanto, el ensamblaje del virión . [21]
Farmacocinética
Tiene una biodisponibilidad oral del 80%, unión a proteínas de> 99%, sitios de metabolismo de la mucosa GI e hígado, volumen de distribución (V d ) de 0,13 L / kg, vida media de eliminación de 14-18 días y vías de excreción de heces (48%) y orina (43%). [1] [21] [22]
Metabolismo de la leflunomida
La teriflunomida es el principal metabolito activo in vivo de la leflunomida. Tras la administración de leflunomida, el 70% del fármaco administrado se convierte en teriflunomida. La única diferencia entre las moléculas es la apertura del anillo de isoxazol . Tras la administración oral de leflunomida in vivo , se abre el anillo isoxazol de leflunomida y se forma teriflunomida. [30]
"Independientemente de la sustancia administrada (leflunomida o teriflunomida), es la misma molécula (teriflunomida), la que ejerce la acción farmacológica, inmunológica o metabólica con vistas a restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas, y no se presenta, en el uso clínico. , una nueva entidad química para los pacientes ". [30] Debido a esto, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) inicialmente no había considerado la teriflunomida como una nueva sustancia activa. [33]
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- "Leflunomida" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.