Metabolismo de la pirimidina

Set of biological pathways

Este artículo incluye una lista de referencias generales , pero permanece en gran parte sin verificar porque carece de suficientes citas en línea correspondientes . Ayude a mejorar este artículo introduciendo citas más precisas. ( Agosto de 2008 ) ( Obtenga información sobre cómo y cuándo eliminar este mensaje de plantilla )

La biosíntesis de pirimidina ocurre tanto en el cuerpo como a través de la síntesis orgánica.

Biosíntesis de novo de pirimidina

Pasos	Enzimas	Productos
1	carbamoil fosfato sintetasa II [1]	fosfato de carbamoilo	Este es el paso regulado en la biosíntesis de pirimidina en animales.
2	transcarbamolilasa aspártica ( aspartato carbamoil transferasa ) [1]	ácido carbamoil aspártico	El grupo fosfato se reemplaza con aspartato. Este es el paso regulado en la biosíntesis de pirimidina en bacterias.
3	dihidroorotasa [1]	dihidroorotato	Formación de anillos y deshidratación.
4	dihidroorotato deshidrogenasa [2] (la única enzima mitocondrial)	orotar	Luego, el dihidroorotato ingresa a las mitocondrias donde se oxida mediante la eliminación de hidrógenos. Este es el único paso mitocondrial en la biosíntesis de anillos de nucleótidos.
5	orotato fosforribosiltransferasa [3]	OMP	PRPP dona un grupo Ribose.
6	Descarboxilasa OMP [3]	UMP	Descarboxilación
	uridina-citidina quinasa 2 [4]	UDP	Fosforilación. Se utiliza ATP.
	nucleósido difosfato quinasa	UTP	Fosforilación. Se utiliza ATP.
	CTP sintasa	CTP	Se utilizan glutamina y ATP.

La biosíntesis de Novo de una pirimidina es catalizada por 3 productos génicos CAD, DHODH y UMPS. Las tres primeras enzimas del proceso están codificadas por el mismo gen en CAD, que consiste en carbamoil fosfato sintetasa II , aspartato carbamoiltransferasa y dihidroorotasa . La dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), a diferencia de CAD y UMPS, es una enzima monofuncional y se localiza en las mitocondrias. UMPS es una enzima bifuncional que consta de orotato fosforribosiltransferasa (OPRT) y orotidina monofosfato descarboxilasa (OMPDC). Tanto CAD como UMPS se localizan alrededor de las mitocondrias, en el citosol. ^[5] En Fungi , existe una proteína similar pero carece de la función dihidroorotasa: otra proteína cataliza el segundo paso.

En otros organismos ( bacterias , arqueas y otras eucariotas ), los tres primeros pasos los realizan tres enzimas diferentes. ^[6]

Catabolismo de pirimidina

Las pirimidinas finalmente se catabolizan (degradan) a CO 2 , H 2 O y urea . Citosina se puede dividir a uracilo , que se puede romper más abajo a N-carbamoil-β-alanina , y luego a beta-alanina , CO ₂ , y el amoníaco por beta-ureidopropionase . La timina se descompone en β-aminoisobutirato que puede descomponerse en intermedios que eventualmente conducen al ciclo del ácido cítrico .

El β-aminoisobutirato actúa como un indicador aproximado de la tasa de renovación del ADN. ^[7]

Regulaciones de la biosíntesis de nucleótidos de pirimidina

A través de la inhibición por retroalimentación negativa, los productos finales UTP y UDP evitan que la enzima CAD catalice la reacción en animales. Por el contrario, el PRPP y el ATP actúan como efectores positivos que mejoran la actividad de la enzima. ^[8]

Farmacoterapia

Modular farmacológicamente el metabolismo de la pirimidina tiene usos terapéuticos.

Los inhibidores de la síntesis de pirimidina se utilizan en la artritis reumatoide activa de moderada a grave y la artritis psoriásica , así como en la esclerosis múltiple . Los ejemplos incluyen leflunomida y teriflunomida .

Síntesis prebiótica de nucleótidos de pirimidina

Para comprender cómo surgió la vida , se requiere conocimiento de las vías químicas que permiten la formación de los componentes básicos de la vida en condiciones prebióticas plausibles . La hipótesis del mundo del ARN sostiene que en la sopa primordial existían ribonucleótidos de pirimidina y purina que flotaban libremente , las moléculas fundamentales que se combinan en serie para formar ARN . Las moléculas complejas como el ARN deben haber surgido de moléculas relativamente pequeñas cuya reactividad se rige por procesos físico-químicos. El ARN está compuesto de pirimidina y purina. nucleótidos, los cuales son necesarios para la transferencia de información confiable y, por lo tanto, la selección natural y la evolución darwiniana . Becker y col. mostró cómo los nucleósidos de pirimidina se pueden sintetizar a partir de moléculas pequeñas y ribosa , impulsados ​​únicamente por ciclos húmedo-seco. ^[9]

Referencias

1. "Gen Entrez: CAD carbamoil-fosfato sintetasa 2, aspartato transcarbamilasa y dihidroorotasa" .
2. "Gen Entrez: DHODH dihidroorotato deshidrogenasa" .
3. "Entrez Gene: UMPS uridina monofosfato sintetasa" .
4. "Entrez Gene: UCK2 uridine-cytidine kinase 2".
5. Chitrakar I, Kim-Holzapfel DM, Zhou W, French JB (March 2017). "Higher order structures in purine and pyrimidine metabolism". Journal of Structural Biology. 197 (3): 354–364. doi:10.1016/j.jsb.2017.01.003. PMID 28115257.
6. Garavito MF, Narváez-Ortiz HY, Zimmermann BH (May 2015). "Pyrimidine Metabolism: Dynamic and Versatile Pathways in Pathogens and Cellular Development". Journal of Genetics and Genomics = Yi Chuan Xue Bao. 42 (5): 195–205. doi:10.1016/j.jgg.2015.04.004. PMID 26059768.
7. Nielsen HR, Sjolin KE, Nyholm K, Baliga BS, Wong R, Borek E (June 1974). "Beta-aminoisobutyric acid, a new probe for the metabolism of DNA and RNA in normal and tumorous tissue". Cancer Research. 34 (6): 1381–4. PMID 4363656.
8. Jones ME (June 1980). "Pyrimidine nucleotide biosynthesis in animals: genes, enzymes, and regulation of UMP biosynthesis". Annual Review of Biochemistry. 49 (1): 253–79. doi:10.1146/annurev.bi.49.070180.001345. PMID 6105839.
9. Becker S, Feldmann J, Wiedemann S, Okamura H, Schneider C, Iwan K, Crisp A, Rossa M, Amatov T, Carell T. Unified prebiotically plausible synthesis of pyrimidine and purine RNA ribonucleotides. Science. 2019 Oct 4;366(6461):76-82. doi: 10.1126/science.aax2747. PMID: 31604305

External links

• Overview at Queen Mary, University of London