De Wikipedia, la enciclopedia libre
  (Redirigido desde Levodopa )
Saltar a navegación Saltar a búsqueda
l -DOPA
3,4-dihidroxi-L-fenilalanina (Levodopa) .svg
Fórmula esquelética de L -DOPA
L-DOPA-desde-xtal-view-2-3D-bs-17.png
Modelo de bola y palo de la forma zwiteriónica de L -DOPA que se encuentra en la estructura cristalina [1]
Datos clinicos
Pronunciación/ ˌ ɛ l d oʊ p ə / , / ˌ l ɛ v oʊ d oʊ p ə /
Nombres comercialesLarodopa, Dopar, Inbrija, otros
AHFS / Drugs.comDatos de medicamentos profesionales
MedlinePlusa619018
Datos de licencia
Categoría de embarazo
Vías de administraciónPor vía oral , intravenosa
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (solo con receta)
  • Reino Unido : POM (solo con receta)
  • EE . UU . : solo ℞
  • UE : solo con receta
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad30%
MetabolismoDescarboxilasa aromática de l -aminoácido
Vida media de eliminación0,75-1,5 horas
Excreciónrenal 70-80%
Identificadores
  • Ácido ( S ) -2-amino-3- (3,4-dihidroxifenil) propanoico
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.000.405 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 9 H 11 N O 4
Masa molar197.190  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • O = C (O) [C @@ H] (N) Cc1cc (O) c (O) cc1
  • InChI = 1S / C9H11NO4 / c10-6 (9 (13) 14) 3-5-1-2-7 (11) 8 (12) 4-5 / h1-2,4,6,11-12H, 3, 10H2, (H, 13,14) / t6- / m0 / s1 chequeY
  • Clave: WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N chequeY
  (verificar)

La l- DOPA , también conocida como levodopa y l -3,4-dihidroxifenilalanina , es un aminoácido que se produce y se usa como parte de la biología normalde los seres humanos, así como de algunos animales y plantas. Los seres humanos, así como una parte de los otros animales que utilizan l- DOPA en su biología, lo hacen a través de la biosíntesis del aminoácido l- tirosina . l- DOPA es el precursor de los neurotransmisores dopamina , norepinefrina (noradrenalina) y epinefrina (adrenalina), que se conocen colectivamente como catecolaminas . Además, la propia l- DOPA media la liberación del factor neurotrófico por el cerebro y el SNC. [3] [4] 1 -DOPA se puede fabricar y en su forma pura se vende como droga psicoactiva con la DCI levodopa; los nombres comerciales incluyen Sinemet, Pharmacopa, Atamet y Stalevo. Como fármaco, se utiliza en el tratamiento clínico de la enfermedad de Parkinson y la distonía sensible a la dopamina .

l -DOPA tiene una contraparte con quiralidad opuesta , d -DOPA . Como ocurre con muchas moléculas, el cuerpo humano produce solo uno de estos isómeros (la forma l- DOPA). La pureza enantiomérica de 1 -DOPA puede analizarse mediante la determinación de la rotación óptica o mediante cromatografía quiral de capa fina ( TLC quiral ). [5]

Uso médico [ editar ]

La l- DOPA atraviesa la barrera hematoencefálica protectora , mientras que la dopamina por sí misma no puede. [6] Por lo tanto, la l- DOPA se usa para aumentar las concentraciones de dopamina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la distonía sensible a la dopamina . Una vez que la l- DOPA ha entrado en el sistema nervioso central , es convertida en dopamina por la enzima aromática l- aminoácido descarboxilasa , también conocida como DOPA descarboxilasa . El fosfato de piridoxal (vitamina B 6 ) es un cofactor necesario en este reacción , y ocasionalmente se puede administrar junto con l- DOPA, generalmente en forma de piridoxina .

En los seres humanos, la conversión de l- DOPA en dopamina no solo ocurre dentro del sistema nervioso central . Las células del sistema nervioso periférico realizan la misma tarea. Por tanto, la administración de l- DOPA sola también conducirá a un aumento de la señalización de dopamina en la periferia. La señalización excesiva de dopamina periférica es indeseable ya que causa muchos de los efectos secundarios adversos observados con la administración de L- DOPA por sí sola . Para evitar estos efectos, es una práctica clínica estándar coadministrar (con l- DOPA) un inhibidor periférico de DOPA descarboxilasa (DDCI) como carbidopa.(los medicamentos que contienen carbidopa, ya sea solo o en combinación con l- DOPA, tienen la marca Lodosyn [7] ( Aton Pharma ) [8] Sinemet ( Merck Sharp & Dohme Limited ), Pharmacopa ( Jazz Pharmaceuticals ), Atamet ( UCB ), Syndopa y Stalevo ( Orion Corporation ) o con una benserazida (los medicamentos combinados tienen la marca Madopar o Prolopa), para prevenir la síntesis periférica de dopamina a partir de l- DOPA).

Inbrija (anteriormente conocido como CVT-301) es una formulación en polvo inhalado de levodopa indicada para el tratamiento intermitente de episodios inactivos en pacientes con enfermedad de Parkinson que actualmente toman carbidopa / levodopa . [9] Fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos el 21 de diciembre de 2018 y es comercializado por Acorda Therapeutics . [10]

La coadministración de piridoxina sin un DDCI acelera la descarboxilación periférica de l -DOPA hasta tal punto que niega los efectos de la administración de l -DOPA, un fenómeno que históricamente causó gran confusión.

Además, la l- DOPA, coadministrada con un DDCI periférico, es eficaz para el tratamiento a corto plazo del síndrome de piernas inquietas. [11]

Los dos tipos de respuesta que se observan con la administración de l- DOPA son:

  • La respuesta de corta duración está relacionada con la vida media del fármaco.
  • La respuesta de mayor duración depende de la acumulación de efectos durante al menos dos semanas, durante las cuales ΔFosB se acumula en las neuronas nigroestriatales . En el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, esta respuesta es evidente solo en la terapia temprana, ya que la incapacidad del cerebro para almacenar dopamina aún no es una preocupación.

Papel biológico [ editar ]

La l- DOPA se produce a partir del aminoácido l - tirosina por la enzima tirosina hidroxilasa . l DOPA puede actuar como un l tirosina mimético y ser incorporados en proteínas por células de mamífero en lugar de L-tirosina, de producción de proteasa resistentes y proteínas agregadas propensos in vitro y puede contribuir a la neurotoxicidad con crónica l administración DOPA. [15] También es el precursor de la monoamina o catecolamina. neurotransmisores dopamina, norepinefrina (noradrenalina) y epinefrina (adrenalina). La dopamina está formado por la descarboxilación de l DOPA por aromático l -amino descarboxilasa del ácido (AADC).

l DOPA puede ser directamente metabolizados por catecol O -metil transferasa a 3- O -methyldopa , y luego más a ácido vanillactic . Esta vía metabólica es inexistente en el cuerpo sano, pero se vuelve importante después de la administración de l- DOPA periférica en pacientes con enfermedad de Parkinson o en los raros casos de pacientes con deficiencia de la enzima AADC. [dieciséis]

La l- fenilalanina, la l- tirosina y la l- DOPA son todas precursoras del pigmento biológico melanina . La enzima tirosinasa cataliza la oxidación de l- DOPA a la dopaquinona intermedia reactiva , que reacciona más y finalmente conduce a oligómeros de melanina . Además, la tirosinasa puede convertir la tirosina directamente en l- DOPA en presencia de un agente reductor como el ácido ascórbico . [17]

Efectos secundarios y reacciones adversas [ editar ]

Los efectos secundarios de la l- DOPA pueden incluir:

  • Hipertensión , especialmente si la dosis es demasiado alta.
  • Arritmias , aunque son poco frecuentes
  • Náuseas , que a menudo se reducen al tomar el fármaco con alimentos, aunque las proteínas reducen la absorción del fármaco. La l- DOPA es un aminoácido, por lo que la proteína inhibe competitivamente la absorción de l- DOPA.
  • Hemorragia gastrointestinal
  • Respiración alterada , que no siempre es dañina y, de hecho, puede beneficiar a los pacientes con obstrucción de las vías respiratorias superiores
  • Perdida de cabello
  • Desorientación y confusión.
  • Estados emocionales extremos , especialmente ansiedad , pero también libido excesiva
  • Sueños vívidos o insomnio
  • Alucinaciones auditivas o visuales.
  • Efectos sobre el aprendizaje; Alguna evidencia indica que mejora la memoria de trabajo , mientras que altera otras funciones complejas
  • Somnolencia y narcolepsia.
  • Una condición similar a la psicosis estimulante.

Aunque muchos efectos adversos están asociados con la l- DOPA, en particular los psiquiátricos, tiene menos que otros agentes antiparkinsonianos , tales como anticolinérgicos y agonistas del receptor de dopamina .

Más graves son los efectos de la administración crónica de l- DOPA en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que incluyen:

  • Deterioro funcional al final de la dosis
  • Oscilaciones on / off
  • Congelación durante el movimiento
  • Fallo de dosis ( farmacorresistencia )
  • Discinesia a la dosis máxima ( discinesia inducida por levodopa )
  • Posible desregulación de la dopamina: el uso a largo plazo de l -DOPA en la enfermedad de Parkinson se ha relacionado con el llamado síndrome de desregulación de la dopamina . [18]

Los médicos tratan de evitar estos efectos secundarios y reacciones adversas limitando las dosis de l- DOPA tanto como sea posible hasta que sea absolutamente necesario.

El uso a largo plazo de L-Dopa aumenta el estrés oxidativo a través de la degradación enzimática de la dopamina sintetizada conducida por monoaminooxidasa, lo que provoca daño neuronal y citotoxicidad. El estrés oxidativo es causado por la formación de especies reactivas de oxígeno (H 2 O 2 ) durante el metabolismo de la dopamina dirigido por la monoaminooxidasa. Se perpetúa aún más por la riqueza de iones Fe 2+ en el cuerpo estriado a través de la reacción de Fenton y la autooxidación intracelular. El aumento de oxidación puede potencialmente causar mutaciones en el ADN debido a la formación de 8-oxoguanina que es capaz de emparejarse con adenosina. [19]

Historia [ editar ]

En un trabajo que le valió el Premio Nobel en 2000, el científico sueco Arvid Carlsson demostró por primera vez en la década de 1950 que la administración de l- DOPA a animales con síntomas de Parkinson inducidos por fármacos (reserpina) provocaba una reducción en la intensidad de los síntomas de los animales. En 1960/61, Oleh Hornykiewicz , después de descubrir niveles muy reducidos de dopamina en cerebros autopsiados de pacientes con enfermedad de Parkinson, [20] publicó junto con el neurólogo Walther Birkmayer los dramáticos efectos terapéuticos antiparkinsonianos de la l- DOPA administrada por vía intravenosa en pacientes. [21]Este tratamiento se extendió más tarde a la intoxicación por manganeso y más tarde al parkinsonismo por George Cotzias y sus compañeros de trabajo, [22] por lo que ganaron el Premio Lasker de 1969 , [23] [24] que utilizaron dosis orales mucho mayores. El neurólogo Oliver Sacks describe este tratamiento en pacientes humanos con encefalitis letárgica en su libro Awakenings , en el que se basa la película del mismo nombre . El primer estudio que informó mejoras en pacientes con enfermedad de Parkinson como resultado del tratamiento con L-dopa se publicó en 1968. [25]

El Premio Nobel de Química de 2001 también estuvo relacionado con l- DOPA: el Comité Nobel otorgó una cuarta parte del premio a William S. Knowles por su trabajo sobre reacciones de hidrogenación catalizadas quiralmente , cuyo ejemplo más destacado se utilizó para la síntesis de l -DOPA. [26] [27] [28]

Síntesis de l- DOPA mediante hidrogenación con difosfina asimétrica C 2 .

Suplementos dietéticos [ editar ]

Se encuentran disponibles extractos de hierbas que contienen l- DOPA; Las fuentes de alto rendimiento incluyen Mucuna pruriens (frijol terciopelo), [29] y Vicia faba (haba), mientras que otras fuentes incluyen los géneros Phanera , Piliostigma , Cassia , Canavalia y Dalbergia . [30]

Adhesión marina [ editar ]

La l- DOPA es un compuesto clave en la formación de proteínas adhesivas marinas , como las que se encuentran en los mejillones . [31] [32] Se cree que es responsable de la resistencia al agua y la capacidad de curado rápido de estas proteínas. La l- DOPA también se puede utilizar para evitar que las superficies se ensucien uniendo polímeros antiincrustantes a un sustrato susceptible . [33]

Investigación [ editar ]

Degeneración macular relacionada con la edad [ editar ]

En 2015, un análisis retrospectivo que comparó la incidencia de degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) entre pacientes que tomaban frente a pacientes que no tomaban l -DOPA encontró que el fármaco retrasaba la aparición de la DMAE alrededor de 8 años. Los autores afirman que se obtuvieron efectos significativos tanto para la AMD seca como para la húmeda. [34] [se necesita fuente no primaria ]

Ver también [ editar ]

  • d -DOPA (Dextrodopa)
  • l -DOPS (Droxidopa)
  • Metildopa (Aldomet, Apo-Metildopa, Dopamet, Novomedopa, etc.)
  • Dopamina (Intropan, Inovan, Revivan, Rivimine, Dopastat, Dynatra, etc.)
  • Ciladopa
  • Síndrome neuroléptico maligno
  • Melanina (un metabolito)

Referencias [ editar ]

  1. ^ ST Howard, MB Hursthouse, CW Lehmann, EA Poyner (1995). "Determinación experimental y teórica de propiedades electrónicas en L dopa". Acta Crystallogr. B . 51 : 328–337. doi : 10.1107 / S0108768194011407 .Mantenimiento de CS1: utiliza el parámetro de autores ( enlace )
  2. ^ a b "Uso de levodopa durante el embarazo" . Drugs.com . 12 de julio de 2019 . Consultado el 27 de septiembre de 2020 .
  3. ^ Lopez VM, Decatur CL, Stamer WD, Lynch RM, McKay BS (septiembre de 2008). "L-DOPA es un ligando endógeno para OA1" . PLOS Biología . 6 (9): e236. doi : 10.1371 / journal.pbio.0060236 . PMC 2553842 . PMID 18828673 .  
  4. ^ Hiroshima Y, Miyamoto H, Nakamura F, Masukawa D, Yamamoto T, Muraoka H, ​​Kamiya M, Yamashita N, Suzuki T, Matsuzaki S, Endo I, Goshima Y (enero de 2014). "La proteína Ocular albinism 1 es la huérfana GPCR GPR143 y media las respuestas depresoras y bradicárdicas a DOPA en el núcleo tractus solitarii" . Revista británica de farmacología . 171 (2): 403-14. doi : 10.1111 / bph.12459 . PMC 3904260 . PMID 24117106 .  
  5. ^ Jürgen Martens, Kurt Günther, Maren Schickedanz: "Resolución de isómeros ópticos por cromatografía de capa fina: pureza enantiomérica de metildopa", Arch. Pharm. (Weinheim) 1986, 319, S. 572-574. (DOI: 10.1002 / ardp.19863190618)
  6. ^ Hardebo, Jan Erik; Owman, Christer (1980). "Mecanismos de barrera para monoaminas de neurotransmisores y sus precursores en la interfaz sangre-cerebro". Annals of Neurology . 8 (1): 1–11. doi : 10.1002 / ana.410080102 . ISSN 1531-8249 . PMID 6105837 . S2CID 22874032 .   
  7. ^ "Medicare D" . Seguro médico del estado. 2014 . Consultado el 12 de noviembre de 2015 .
  8. ^ "Lodosyn" , Drugs , nd , consultado el 12 de noviembre de 2012
  9. ^ "Información de prescripción de Inbrija" (PDF) . Consultado el 14 de febrero de 2019 .
  10. ^ "Acorda Therapeutics anuncia la aprobación de la FDA de INBRIJA ™ (polvo de inhalación de levodopa)" . ir.acorda.com . Consultado el 14 de febrero de 2019 .
  11. ^ Scholz H, Trenkwalder C, Kohnen R, Riemann D, Kriston L, Hornyak M (febrero de 2011). Grupo Cochrane de Trastornos del Movimiento (ed.). "Levodopa para el síndrome de piernas inquietas". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (2): CD005504. doi : 10.1002 / 14651858.CD005504.pub2 . PMID 21328278 . 
  12. ^ Broadley KJ (marzo de 2010). "Los efectos vasculares de las trazas de aminas y anfetaminas". Farmacología y terapéutica . 125 (3): 363–375. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005 . PMID 19948186 . 
  13. ^ Lindemann L, Hoener MC (mayo de 2005). "Un renacimiento en trazas de aminas inspirado en una nueva familia GPCR". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 26 (5): 274–281. doi : 10.1016 / j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 . 
  14. ^ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (febrero de 2014). "Los sustratos endógenos del cerebro CYP2D". Revista europea de farmacología . 724 : 211–218. doi : 10.1016 / j.ejphar.2013.12.025 . PMID 24374199 . 
  15. ^ Rodgers, KJ (marzo de 2014). "Aminoácidos no proteicos y neurodegeneración: el enemigo interior". Neurología experimental . 253 : 192–6. doi : 10.1016 / j.expneurol.2013.12.010 . PMID 24374297 . S2CID 2288729 .  
  16. ^ Hyland K, Clayton PT (diciembre de 1992). "Deficiencia aromática de L-aminoácido descarboxilasa: metodología de diagnóstico" (PDF) . Química clínica . 38 (12): 2405–10. doi : 10.1093 / clinchem / 38.12.2405 . PMID 1281049 . Archivado desde el original (PDF) el 7 de junio de 2011 . Consultado el 16 de octubre de 2008 .  
  17. ^ Ito S, Kato T, Shinpo K, Fujita K (septiembre de 1984). "Oxidación de residuos de tirosina en proteínas por tirosinasa. Formación de 3,4-dihidroxifenilalanina unida a proteínas y 5-S-cisteinil-3,4-dihidroxifenilalanina" . La revista bioquímica . 222 (2): 407-11. doi : 10.1042 / bj2220407 . PMC 1144193 . PMID 6433900 .  
  18. ^ Merims D, Giladi N (2008). "Síndrome de desregulación de la dopamina, adicción y cambios de comportamiento en la enfermedad de Parkinson". Parkinsonismo y trastornos relacionados . 14 (4): 273–80. doi : 10.1016 / j.parkreldis.2007.09.007 . PMID 17988927 . 
  19. ^ Dorszewska J, Prendecki M, Lianeri M, Kozubski W (febrero de 2014). "Efectos moleculares de la terapia con L-dopa en la enfermedad de Parkinson" . Genómica actual . 15 (1): 11–7. doi : 10.2174 / 1389202914666131210213042 . PMC 3958954 . PMID 24653659 .  
  20. ^ Ehringer H, Hornykiewicz O (diciembre de 1960). "[Distribución de noradrenalina y dopamina (3-hidroxitiramina) en el cerebro humano y su comportamiento en enfermedades del sistema extrapiramidal]". Klinische Wochenschrift . 38 (24): 1236–9. doi : 10.1007 / BF01485901 . PMID 13726012 . S2CID 32896604 .  
  21. ^ Birkmayer W, Hornykiewicz O (noviembre de 1961). "[El efecto de L-3,4-dioxifenilalanina (DOPA) en Parkinson-acinesia]". Wiener Klinische Wochenschrift . 73 : 787–8. PMID 13869404 . 
  22. ^ Cotzias GC, Papavasiliou PS, Gellene R (julio de 1969). "L-dopa en el síndrome de parkinson". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 281 (5): 272. doi : 10.1056 / NEJM196907312810518 . PMID 5791298 . 
  23. ^ Descripción del Premio Lasker 1969 , consultado el 1 de abril de 2013
  24. ^ Tanya Simuni y Howard Hurtig. "Levadopa: Un milagro farmacológico cuatro décadas después", en Enfermedad de Parkinson: diagnóstico y manejo clínico (Google eBook). Eds. Stewart A Factor y William J. Weiner. Demos Medical Publishing, 2008
  25. ^ Revista de Medicina de Nueva Inglaterra [1968] 278 (11): 630 (Cotzias, G) "L-Dopa para el parkinsonismo"
  26. ^ Knowles WS (1983). "Hidrogenación asimétrica". Cuentas de Investigación Química . 16 (3): 106–112. doi : 10.1021 / ar00087a006 .
  27. ^ "Esquema sintético para la síntesis total de DOPA, L- (Monsanto)" . UW Madison, Departamento de Química . Consultado el 30 de septiembre de 2013 .
  28. ^ Knowles WS (marzo de 1986). "Aplicación de la catálisis organometálica a la producción comercial de L-DOPA". Revista de educación química . 63 (3): 222. Código bibliográfico : 1986JChEd..63..222K . doi : 10.1021 / ed063p222 .
  29. ^ Pankaj Oudhia. "Kapikachu o Cowhage" . Consultado el 3 de noviembre de 2013 .
  30. ^ Ingle PK (mayo-junio de 2003). "Plantas portadoras de L-DOPA". Resplandor del producto natural . 2 (3): 126-133.
  31. ^ Waite JH, Andersen NH, Jewhurst S, Sun C (2005). "Adhesión de mejillón: encontrar los trucos que vale la pena imitar". J Adhesión . 81 (3–4): 1–21. doi : 10.1080 / 00218460590944602 . S2CID 136967853 . 
  32. ^ "Estudio revela detalles de lazos tenaces de los mejillones" . Ciencia diaria. 16 de agosto de 2006 . Consultado el 30 de septiembre de 2013 .
  33. ^ Miméticos de proteínas adhesivas de mejillón Archivado el 29 de mayo de 2006 en la Wayback Machine.
  34. ^ Brilliant MH, Vaziri K, Connor TB, Schwartz SG, Carroll JJ, McCarty CA, Schrodi SJ, Hebbring SJ, Kishor KS, Flynn HW, Moshfeghi AA, Moshfeghi DM, Fini ME, McKay BS (marzo de 2016). "Minería de datos retrospectivos para la reutilización prospectiva virtual de fármacos: L-DOPA y degeneración macular relacionada con la edad" . La Revista Estadounidense de Medicina . 129 (3): 292–8. doi : 10.1016 / j.amjmed.2015.10.015 . PMC 4841631 . PMID 26524704 .  

Enlaces externos [ editar ]

  • "Levodopa" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.