De Wikipedia, la enciclopedia libre
Saltar a navegación Saltar a búsqueda
Lincomicina
Clindamicina . (Tenga en cuenta el cloro adicional en comparación con la lincomicina, pero ignore la inversión de la imagen).

Las lincosamidas son una clase de antibióticos , que incluyen lincomicina , clindamicina y pirlimicina . [1]

Estructura [ editar ]

Las lincosamidas consisten en un anillo de pirrolidina unido a un resto de piranosa (metiltio-lincosamida) a través de un enlace amida. [2] [3] La hidrólisis de lincosamidas, específicamente la lincomicina, divide la molécula en sus componentes básicos de las fracciones de azúcar y prolina. Ambos derivados se pueden recombinar a la inversa en el propio fármaco o en un derivado. [4]

Síntesis [ editar ]

La biosíntesis de lincosamidas se produce a través de una vía bifásica, en la que la propilprolina y la metiltiolincosamida se sintetizan de forma independiente inmediatamente antes de la condensación de las dos moléculas precursoras. La condensación del grupo propilprolina carboxilo con el grupo amina metiltiolincosamida a través de un enlace amida forma N- desmetilincomicina. La N- desmetilincomicina se metila posteriormente a través de S -adenosil metionina para producir lincomicina A. [5] [6]

La lincomicina es producida naturalmente por especies de bacterias, a saber, Streptomyces lincolnensis , S. roseolus y S. caelestis . [7] La clindamicina se deriva a través de (7 S ) - cloro - sustitución del grupo (7 R ) - hidroxilo de la lincomicina. [8] La lincomicina se aísla principalmente de las fermentaciones de Streptomyces lincolnensis, mientras que la clindamicina se prepara de forma semisintética. [9]Si bien se han preparado varios cientos de derivados sintéticos y semisintéticos de lincosamidas, solo la lincomicina A y la clindamicina se utilizan en la práctica clínica debido a problemas de toxicidad y baja actividad biológica en otros antibióticos de lincosamida. [9]

Síntesis química de lincomicina A. La propilprolina y la metiltio-lincosamida se unen mediante una reacción de condensación. Esta reacción forma N- desmetilincomicina A, que se metila a través de S -adenosilmetionina para formar lincomicina A.

Mecanismo de acción [ editar ]

Las lincosamidas previenen la replicación bacteriana en un mecanismo bacteriostático al interferir con la síntesis de proteínas .

En un mecanismo similar a los macrólidos y la estreptogramina B , las lincosamidas se unen cerca del centro de la peptidil transferasa en la porción 23S de la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos . Las estructuras de rayos X de alta resolución de la clindamicina y las subunidades ribosómicas de la bacteria han revelado previamente una unión exclusiva al segmento 23S de la cavidad de la peptidil transferasa. [10] La unión está mediada por el resto de azúcar de micarosa que tiene sustratos parcialmente superpuestos con peptidil transferasa.. Al extenderse al centro de la peptidil transferasa, las lincosamidas provocan la disociación prematura de los peptidil-ARNt que contienen dos, tres o cuatro residuos de aminoácidos. En este caso, los péptidos crecerán hasta cierto punto hasta que el impedimento estérico inhiba la actividad de la peptidil transferasa. [11] Las lincosamidas no interfieren con la síntesis de proteínas en las células humanas (o las de otros eucariotas) debido a las diferencias estructurales entre los ribosomas procariotas y eucariotas. Las lincosamidas se utilizan contra bacterias Gram positivas ya que no pueden atravesar las porinas de las bacterias Gram negativas .

La clindamicina, una lincosamida de uso común, se une a la subunidad 50s y causa un impedimento estérico que inhibe la transferencia de aminoácidos a la cadena polipeptídica más larga. [12]

Resistencia [ editar ]

Metilación ribosómica [ editar ]

Poco después de la aparición del uso clínico de lincosamida en 1953, se aislaron cepas de estafilococos resistentes en varios países, incluidos Francia , Japón y Estados Unidos . [13] Las cepas resistentes se caracterizaron por la expresión de metiltransferasas que los residuos de dimethylate dentro de las subunidad 23S del ARN ribosomal, la prevención de la unión de los macrólidos , lincosamidas y estreptograminas B . La familia de genes responsable de la codificación de estas metiltransferasas se denomina familia " erm ", o familia de genes de la metilasa del ribosoma de la eritromicina. [14] Casi 40 ermHasta la fecha se han informado genes que se transfieren principalmente a través de plásmidos y transposones. [15]

Mutación objetivo [ editar ]

Se han aislado varias cepas de bacterias que son altamente resistentes al tratamiento con macrólidos y se ha encontrado que poseen mutaciones en el bolsillo de unión de la transferasa en la subunidad ribosómica 23S. Se encontró que Streptococcus pneumoniae resistente a macrólidos aislado de pacientes hospitalarios en Europa del Este y América del Norte contenía mutaciones en 23S u otros genes de proteínas ribosomales. [dieciséis]

Eflujo de antibióticos [ editar ]

Las bacterias gramnegativas albergan genes que codifican bombas moleculares que pueden contribuir a la resistencia de compuestos hidrófobos como macrólidos y lincosamidas. [14] De las muchas familias de bombas de resistencia a múltiples fármacos, las lincosamidas se derivan más comúnmente a través de bombas que pertenecen a la superfamilia de la división de células de nodulación de resistencia . [17] Los estafilococos expresan bombas de eflujo con especificidad para macrólidos de anillo de 14 y 15 miembros y estreptogramina B, pero no moléculas de lincosamida. [18]

Ejemplo de eflujo de fármaco a través de una bomba perteneciente a la superfamilia de división celular de nodulación de resistencia, el tipo de bomba principal responsable del eflujo de lincosamida

Modificación de fármacos [ editar ]

Se han informado aislados clínicos de S. aureus que albergan genes que codifican nucleotransferasas de lincosamida. Los genes lnuA e lnuB confieren resistencia a la lincomicina, pero no a la clindamicina. Sin embargo, estos genes limitan la actividad bactericida de la clindamicina. [15] Este tipo de resistencia es poco común en S. aureus , pero se ha informado que es más frecuente en otras cepas de bacterias. [19]

Farmacocinética [ editar ]

Aproximadamente el 90% de las lincosamidas administradas por vía oral se absorben, con una ligera variación según el fármaco que se administre. Las concentraciones plasmáticas a través de esta vía alcanzan un máximo en 2 a 4 horas. La administración intramuscular de lincosamidas da como resultado una fuerte absorción, alcanzándose los niveles plasmáticos máximos en 1 a 2 horas. Alrededor del 90% de la clindamicina se une a las proteínas plasmáticas y, por lo general, es más estable y se absorbe rápidamente que la lincomicina. [20]

Las lincosamidas tienen una amplia distribución en varios tejidos, excluido el líquido cefalorraquídeo . Cuando se administró por vía intramuscular a ratas, se encontró que la lincomicina se acumulaba en las concentraciones más altas en los riñones en comparación con otros tejidos, mientras que la clindamicina se encontró en las concentraciones más altas dentro de los pulmones. [21] La clindamicina se acumula en los macrófagos y otros glóbulos blancos, lo que puede resultar en concentraciones 50 veces más altas que los niveles plasmáticos. [22]

Uso clínico [ editar ]

Las lincosamidas se utilizan a menudo clínicamente como antibiótico alternativo para pacientes alérgicos a la penicilina . De las lincosamidas, la clindamicina se usa con mayor frecuencia en la clínica debido a su mayor biodisponibilidad, mayor absorción oral y eficacia dentro del espectro del organismo diana. [23] Las lincosamidas son generalmente la clase de antibióticos de primera elección en microbiología veterinaria, más comúnmente utilizada para combatir infecciones de la piel. [7]

Los usos clínicos potenciales de los antibióticos de lincosamida en humanos son numerosos. Son eficaces en el tratamiento de infecciones dentales, abdominales, abscesos, enfermedad inflamatoria pélvica e infecciones anaeróbicas. Solo clindamicina ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de acné , [24] síndrome de choque tóxico [25] y la malaria , [26] y para disminuir el riesgo de nacimientos prematuros en mujeres con vaginosis bacteriana . [27] Los antibióticos de lincosamida también pueden ser útiles en el tratamiento de S. aureus resistente a la meticilina . [28]

Toxicidad e interacciones [ editar ]

Si bien no ha habido informes de toxicidad orgánica grave por el tratamiento con lincosamida, se han asociado trastornos gastrointestinales con su administración. La enterocolitis pseudomembranosa resultante de la alteración de la flora gastrointestinal inducida por clindamicina puede ser un evento adverso letal observado en varias especies cuando se usa en la clínica veterinaria, particularmente en caballos. A dosis extremadamente altas de clindamicina, se ha demostrado parálisis del músculo esquelético en varias especies. Las lincosamidas pueden interactuar con agentes anestésicos para producir efectos neuromusculares. [29]

Otras reacciones adversas incluyen diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal y erupción cutánea. La administración tópica de clindamicina puede inducir dermatitis de contacto, sequedad, ardor, picazón, descamación y descamación de la piel. [30]

Formulaciones de marca de lincosamida [ editar ]

  • Clindamicina - Cleocin, Cleocin Pediátrico, ClindaMax Vaginal, Dalacin
  • Lincomicina - Lincocin
  • Pirimicina


Imagen endoscópica de enterocolitis pseudomembranosa en el tracto intestinal. La alteración de la flora gastrointestinal y la patología observada posterior pueden resultar de la administración de clindamicina.

Historia [ editar ]

El primer compuesto de lincosamida descubierto fue la lincomicina, aislada de Streptomyces lincolnensis en una muestra de suelo de Lincoln, Nebraska (de ahí el nombre bacteriano). [2]

Lectura adicional [ editar ]

  • Van Bambeke F. Mecanismos de acción. En Armstrong D, Cohen J. Enfermedades infecciosas . Mosby, Londres, 1999, págs. 7 / 1.1-7 / 1.14

Referencias [ editar ]

  1. ^ Sonia Ilaria Maffioli (2014). "Encuesta de un químico de diferentes clases de antibióticos". En Claudio O. Gualerzi; Letizia Brandi; Attilio Fabbretti; Cynthia L. Pon (eds.). Antibióticos: Dianas, Mecanismos y Resistencia . Wiley-VCH. ISBN 9783527659685.
  2. ^ a b Rezanka, Tomas; Spizek, Jaroslav; Sigler, Karel (1 de abril de 2007). "Uso medicinal de lincosamidas y resistencia microbiana a ellas". Agentes antiinfecciosos en química medicinal . 6 (2): 133-144. doi : 10.2174 / 187152107780361670 . ISSN 1871-5214 . 
  3. ^ Pubchem. "Lincosamidas" . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 19 de septiembre de 2018 .
  4. ^ Le Goffic, Francois (1985). "Estructurar relaciones de actividad en antibióticos de lincosamida y estreptogramina". Cite journal requiere |journal=( ayuda )
  5. ↑ Rezanka, Tomas; Spizek, Jaroslav; Sigler, Karel (2007). "Uso medicinal de lincosamidas y resistencia microbiana a ellas" . Agentes antiinfecciosos en química medicinal . 6 (2): 133-144. doi : 10.2174 / 187152107780361670 . Consultado el 7 de octubre de 2018 .
  6. ^ "ucsdchem257 / Lincomycin" . ucsdchem257.pbworks.com . Consultado el 10 de noviembre de 2018 .
  7. ↑ a b Spížek, Jaroslav; Řezanka, Tomáš (1 de junio de 2017). "Lincosamidas: estructura química, biosíntesis, mecanismo de acción, resistencias y aplicaciones". Farmacología bioquímica . 133 : 20-28. doi : 10.1016 / j.bcp.2016.12.001 . ISSN 0006-2952 . PMID 27940264 . S2CID 21224168 .   
  8. ^ Birkenmeyer, Robert D .; Kagan, Fred. (Julio de 1970). "Lincomicina. XI. Síntesis y estructura de la clindamicina, un potente agente antibacteriano". Revista de Química Medicinal . 13 (4): 616–619. doi : 10.1021 / jm00298a007 . ISSN 0022-2623 . PMID 4916317 .  
  9. ↑ a b Spížek, J .; Řezanka, T. (5 de febrero de 2004). "Lincomicina, clindamicina y sus aplicaciones". Microbiología y Biotecnología Aplicadas . 64 (4): 455–464. doi : 10.1007 / s00253-003-1545-7 . ISSN 0175-7598 . PMID 14762701 . S2CID 7870760 .   
  10. ^ Schlünzen, Frank; Zarivach, Raz; Harms, Jörg; Basán, Anat; Tocilj, Ante; Albrecht, Renate; Yonath, Ada; Franceschi, François (octubre de 2001). "Base estructural para la interacción de antibióticos con el centro de peptidil transferasa en eubacterias". Naturaleza . 413 (6858): 814–821. Código bibliográfico : 2001Natur.413..814S . doi : 10.1038 / 35101544 . ISSN 0028-0836 . PMID 11677599 . S2CID 205022511 .   
  11. ^ El mecanismo de acción de los macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B revela la ruta de salida del péptido naciente en el ribosoma Martin Lovmar y Måns Ehrenberg
  12. ^ Tenson, Tanel; Lovmar, Martin; Ehrenberg, Måns (25 de julio de 2003). "El mecanismo de acción de macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B revela la ruta de salida del péptido naciente en el ribosoma". Revista de Biología Molecular . 330 (5): 1005–1014. doi : 10.1016 / S0022-2836 (03) 00662-4 . ISSN 0022-2836 . PMID 12860123 .  
  13. ^ Weisblum, B (marzo de 1995). "Resistencia a la eritromicina por modificación del ribosoma" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 39 (3): 577–585. doi : 10.1128 / aac.39.3.577 . ISSN 0066-4804 . PMC 162587 . PMID 7793855 .   
  14. ↑ a b Leclercq, Roland (febrero de 2002). "Mecanismos de resistencia a macrólidos y lincosamidas: naturaleza de los elementos de resistencia y sus implicaciones clínicas" . Enfermedades Clínicas Infecciosas . 34 (4): 482–492. doi : 10.1086 / 324626 . ISSN 1058-4838 . PMID 11797175 . S2CID 14714107 .   
  15. ↑ a b Roberts, Marilyn C .; Sutcliffe, Joyce; Courvalin, Patrice; Jensen, Lars Bogo; Rood, Julian; Seppala, Helena (1 de diciembre de 1999). "Nomenclatura para determinantes de resistencia a macrólidos y macrólidos-lincosamida-estreptogramina B" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 43 (12): 2823–2830. doi : 10.1128 / AAC.43.12.2823 . ISSN 0066-4804 . PMC 89572 . PMID 10582867 .   
  16. ^ Tait-Kamradt, A .; Davies, T .; Appelbaum, PC; Depardieu, F .; Courvalin, P .; Petitpas, J .; Wondrack, L .; Walker, A .; Jacobs, MR (1 de diciembre de 2000). "Dos nuevos mecanismos de resistencia a macrólidos en cepas clínicas de Streptococcus pneumoniae de Europa del Este y América del Norte" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 44 (12): 3395–3401. doi : 10.1128 / AAC.44.12.3395-3401.2000 . ISSN 0066-4804 . PMC 90211 . PMID 11083646 .   
  17. ^ Yılmaz, Çiğdem; Özcengiz, Gülay (1 de junio de 2017). "Antibióticos: Farmacocinética, toxicidad, resistencias y bombas de eflujo multidrogas". Farmacología bioquímica . 133 : 43–62. doi : 10.1016 / j.bcp.2016.10.005 . ISSN 0006-2952 . PMID 27765485 . S2CID 25336534 .   
  18. ^ Sutcliffe, J; Tait-Kamradt, A; Wondrack, L (agosto de 1996). "Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes resistentes a macrólidos pero sensibles a clindamicina: un patrón de resistencia común mediado por un sistema de eflujo" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 40 (8): 1817–1824. doi : 10.1128 / aac.40.8.1817 . ISSN 0066-4804 . PMC 163423 . PMID 8843287 .   
  19. ^ Bozdogan, Bülent; Berrezouga, Latifa; Kuo, Ming-Shang; Yurek, David A .; Farley, Kathleen A .; Stockman, Brian J .; Leclercq, Roland (1 de abril de 1999). "Un nuevo gen de resistencia, linB, que confiere resistencia a las lincosamidas por nucleotidilación en Enterococcus faecium HM1025" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 43 (4): 925–929. doi : 10.1128 / AAC.43.4.925 . ISSN 0066-4804 . PMC 89227 . PMID 10103201 .   
  20. ^ "Lincosamidas - Farmacología - Manual veterinario de Merck" . Manual veterinario de Merck . Consultado el 10 de noviembre de 2018 .
  21. ↑ Osono, T .; Umezawa, H. (julio de 1985). "Farmacocinética de macrólidos, lincosamidas y estreptograminas". La revista de quimioterapia antimicrobiana . 16 Supl. A: 151-166. doi : 10.1093 / jac / 16.suppl_a.151 . ISSN 0305-7453 . PMID 3932301 .  
  22. ^ Johnson, JD; Mano, WL; Francis, JB; King-Thompson, N .; Corwin, RW (marzo de 1980). "Captación de antibióticos por macrófagos alveolares". La Revista de Laboratorio y Medicina Clínica . 95 (3): 429–439. ISSN 0022-2143 . PMID 7354244 .  
  23. ^ Greenwood, D .; Irving, WL (1 de enero de 2012). Agentes antimicrobianos . Microbiología médica . págs. 54–68. doi : 10.1016 / B978-0-7020-4089-4.00020-2 . ISBN 9780702040894.
  24. ^ Leyden, JJ; Berger, RS; Dunlap, FE; Ellis, CN; Connolly, MA; Levy, SF (2001). "Comparación de la eficacia y seguridad de una formulación de gel tópico de combinación de peróxido de benzoilo y clindamicina con peróxido de benzoilo, clindamicina y gel vehículo en los tratamientos del acné vulgar". Revista Estadounidense de Dermatología Clínica . 2 (1): 33–39. doi : 10.2165 / 00128071-200102010-00006 . ISSN 1175-0561 . PMID 11702619 . S2CID 22486823 .   
  25. ↑ Annane, Djillali; Clair, Bernard; Salomon, Jérôme (agosto de 2004). "Manejo del síndrome de choque tóxico con antibióticos". Opinión de expertos sobre farmacoterapia . 5 (8): 1701-1710. doi : 10.1517 / 14656566.5.8.1701 . ISSN 1744-7666 . PMID 15264985 . S2CID 24494787 .   
  26. ^ Lell, Bertrand; Kremsner, Peter G. (agosto de 2002). "Clindamicina como fármaco antipalúdico: revisión de ensayos clínicos" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 46 (8): 2315–2320. doi : 10.1128 / AAC.46.8.2315-2320.2002 . ISSN 0066-4804 . PMC 127356 . PMID 12121898 .   
  27. ^ Lamont, Ronnie F. (marzo de 2005). "¿Pueden los antibióticos prevenir el parto prematuro - el debate a favor y en contra". BJOG: Revista internacional de obstetricia y ginecología . 112 Supl. 1: 67–73. doi : 10.1111 / j.1471-0528.2005.00589.x . ISSN 1470-0328 . PMID 15715599 . S2CID 25572794 .   
  28. ^ https://web.archive.org/web/20111008040952/http://www.pediatricsupersite.com/view.aspx?rid=35957
  29. ^ "Lincosamidas - Farmacología - Manual veterinario de Merck" . Manual veterinario de Merck . Consultado el 23 de noviembre de 2018 .
  30. ↑ de Groot, Mark CH; van Puijenbroek, Eugène P (octubre de 2007). "Clindamicina y trastornos del gusto" . Revista británica de farmacología clínica . 64 (4): 542–545. doi : 10.1111 / j.1365-2125.2007.02908.x . ISSN 0306-5251 . PMC 2048568 . PMID 17635503 .