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No confundir con ácido linolénico o ácido linoleico .
Ácido lipoico
Ácido lipoico.svg
Ácido-lipoico-3D-vdW.png
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Nombres
Nombre IUPAC
Ácido ( R ) -5- (1,2-ditiolan-3-il) pentanoico
Otros nombres
ácido α-lipoico; Ácido alfa lipoico; Ácido tióctico; Ácido 6,8-ditiooctanoico
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
CHEBI
CHEMBL
ChemSpider
DrugBank
Tarjeta de información ECHA100.012.793 Edita esto en Wikidata
KEGG
MallaÁcido lipoico +
UNII
  • InChI = 1S / C8H14O2S2 / c9-8 (10) 4-2-1-3-7-5-6-11-12-7 / h7H, 1-6H2, (H, 9,10) / t7- / m1 / s1 chequeY
    Clave: AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N chequeY
  • InChI = 1 / C8H14O2S2 / c9-8 (10) 4-2-1-3-7-5-6-11-12-7 / h7H, 1-6H2, (H, 9,10) / t7- / m1 / s1
    Clave: AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWBZ
  • O = C (O) CCCC [C @ H] 1SSCC1
Propiedades
C 8 H 14 O 2 S 2
Masa molar206,32  g · mol −1
AparienciaCristales amarillos en forma de aguja
Punto de fusion 60–62 ° C (140–144 ° F; 333–335 K)
Muy poco soluble (0,24 g / L) [1]
Solubilidad en etanol 50 mg / mLSoluble
Farmacología
A16AX01 ( OMS )
Farmacocinética :
Biodisponibilidad
30% (oral) [2]
Compuestos relacionados
Compuestos relacionados
Lipoamida
Ácido espárrago
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referencias de Infobox

El ácido lipoico ( LA ), también conocido como ácido α-lipoico , ácido alfa-lipoico ( ALA ) y ácido tióctico , es un compuesto orgánico de azufre derivado del ácido caprílico (ácido octanoico). [3] El ALA se produce normalmente en los animales y es esencial para el metabolismo aeróbico . También se fabrica y está disponible como suplemento dietético en algunos países donde se comercializa como antioxidante y está disponible como fármaco farmacéutico en otros países. [3]

Propiedades físicas y químicas [ editar ]

El ácido lipoico (LA), también conocido como ácido α-lipoico, [3] [4] ácido alfa-lipoico (ALA) y ácido tióctico [5] es un compuesto orgánico de azufre derivado del ácido octanoico . [3] LA contiene dos átomos de azufre (en C6 y C8) conectados por un enlace disulfuro y, por lo tanto, se considera oxidado, aunque cualquiera de los átomos de azufre puede existir en estados de oxidación superiores. [3]

El átomo de carbono en C6 es quiral y la molécula existe como dos enantiómeros ( R ) - (+) - ácido lipoico (RLA) y ( S ) - (-) - ácido lipoico (SLA) y como una mezcla racémica ( R / S ) -ácido lipoico (R / S-LA).

LA aparece físicamente como un sólido amarillo y estructuralmente contiene un ácido carboxílico terminal y un anillo de ditiolano terminal.

Para su uso en materiales de suplementos dietéticos y farmacias de compuestos , la USP ha establecido una monografía oficial para R / S-LA. [6] [7]

Función biológica [ editar ]

El "lipoato" es la base conjugada del ácido lipoico y la forma más prevalente de LA en condiciones fisiológicas. [3] La mayoría de los RLA producidos de forma endógena no son "libres" porque el ácido octanoico, el precursor del RLA, se une a los complejos enzimáticos antes de la inserción enzimática de los átomos de azufre. Como cofactor, el RLA está unido covalentemente por un enlace amida a un residuo de lisina terminal de los dominios lipoílo de la enzima. Una de las funciones más estudiadas del RLA es como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa (PDC o PDHC), aunque también es cofactor en otros sistemas enzimáticos (que se describen a continuación). [3]

Solo el enantiómero ( R ) - (+) - (RLA) existe en la naturaleza y es esencial para el metabolismo aeróbico porque el RLA es un cofactor esencial de muchos complejos enzimáticos. [3]

Biosíntesis y apego [ editar ]

El precursor del ácido lipoico, el ácido octanoico , se obtiene mediante la biosíntesis de ácidos grasos en forma de proteína transportadora de octanoilacilo . [3] En eucariotas , se utiliza una segunda vía biosintética de ácidos grasos en las mitocondrias para este propósito. [3] El octanoato se transfiere como un tioéster de la proteína transportadora de acilo de la biosíntesis de ácidos grasos a una amida de la proteína del dominio lipoílo mediante una enzima llamada octanoiltransferasa. [3] Dos hidrógenos de octanoato se reemplazan con grupos de azufre a través de un mecanismo radical SAM , porlipoil sintasa . [3] Como resultado, el ácido lipoico se sintetiza unido a las proteínas y no se produce ácido lipoico libre. El ácido lipoico puede eliminarse siempre que las proteínas se degraden y por acción de la enzima lipoamidasa. [8] Algunos organismos pueden utilizar el lipoato libre como una enzima llamada proteína ligasa lipoato que lo une covalentemente a la proteína correcta. La actividad ligasa de esta enzima requiere ATP . [9]

Transporte celular [ editar ]

Junto con el sodio y las vitaminas biotina (B7) y ácido pantoténico (B5), el ácido lipoico ingresa a las células a través del SMVT (transportador multivitamínico dependiente de sodio). Cada uno de los compuestos transportados por el SMVT es competitivo con los demás. Por ejemplo, la investigación ha demostrado que el aumento de la ingesta de ácido lipoico [10] o ácido pantoténico [11] reduce la absorción de biotina y / o las actividades de las enzimas dependientes de biotina.

Actividad enzimática [ editar ]

El ácido lipoico es un cofactor de al menos cinco sistemas enzimáticos . [3] Dos de estos se encuentran en el ciclo del ácido cítrico a través del cual muchos organismos convierten los nutrientes en energía. Las enzimas lipoiladas tienen ácido lipoico unido covalentemente. El grupo lipoílo transfiere grupos acilo en complejos de 2-oxoácido deshidrogenasa y grupo metilamina en el complejo de escisión de glicina o glicina deshidrogenasa . [3]

Las reacciones de transferencia de 2-oxoácido deshidrogenasa ocurren por un mecanismo similar en:

  • el complejo piruvato deshidrogenasa
  • el α-cetoglutarato deshidrogenasa o 2-oxoglutarato deshidrogenasa complejo
  • el complejo oxoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (BCDH)
  • el complejo acetoína deshidrogenasa .

El más estudiado de ellos es el complejo de piruvato deshidrogenasa. [3] Estos complejos tienen tres subunidades centrales: E1-3, que son la descarboxilasa, lipoiltransferasa y dihidrolipoamida deshidrogenasa , respectivamente. Estos complejos tienen un núcleo E2 central y las otras subunidades rodean este núcleo para formar el complejo. En el espacio entre estas dos subunidades, el dominio lipoílo transporta intermedios entre los sitios activos. [3] El dominio lipoílo en sí está unido por un enlazador flexible al núcleo E2 y el número de dominios lipoílo varía de uno a tres para un organismo dado. El número de dominios se ha variado experimentalmente y parece tener poco efecto sobre el crecimiento hasta que se agregan más de nueve, aunque más de tres disminuyen la actividad del complejo.[12]

El ácido lipoico sirve como co-factor para la acetoína deshidrogenasa catalizador complejo de la conversión de acetoína (3-hidroxi-2-butanona) a acetaldehído y acetil coenzima A . [3]

El sistema de escisión de glicina difiere de los otros complejos y tiene una nomenclatura diferente. [3] En este sistema, la proteína H es un dominio lipoílo libre con hélices adicionales, la proteína L es una dihidrolipoamida deshidrogenasa, la proteína P es la descarboxilasa y la proteína T transfiere la metilamina del lipoato al tetrahidrofolato (THF) produciendo metileno. -THF y amoniaco. Luego, la serina hidroximetiltransferasa usa metileno-THF para sintetizar serina a partir de glicina . Este sistema es parte de la fotorrespiración de las plantas . [13]

Fuentes biológicas y degradación [ editar ]

El ácido lipoico está presente en muchos alimentos en los que se une a la lisina en las proteínas, [3] pero un poco más en los riñones, el corazón, el hígado, las espinacas, el brócoli y el extracto de levadura. [14] El ácido lipoico de origen natural siempre está unido covalentemente y no se puede obtener fácilmente de fuentes dietéticas. [3] Además, la cantidad de ácido lipoico presente en las fuentes dietéticas es baja. Por ejemplo, la purificación de ácido lipoico para determinar su estructura utilizó un estimado de 10 toneladas de residuo de hígado, lo que produjo 30 mg de ácido lipoico. [15] Como resultado, todo el ácido lipoico disponible como suplemento se sintetiza químicamente.

No se han detectado niveles basales (antes de la suplementación) de RLA y R-DHLA en plasma humano. [16] Se ha detectado RLA a 12,3-43,1 ng / ml después de la hidrólisis ácida, que libera ácido lipoico unido a proteínas. La hidrólisis enzimática del ácido lipoico unido a proteínas liberó 1,4-11,6 ng / mL y <1-38,2 ng / mL usando subtilisina y alcalasa , respectivamente. [17] [18] [19]

Las enzimas proteolíticas digestivas escinden el residuo de R-lipoilisina de los complejos enzimáticos mitocondriales derivados de los alimentos, pero no pueden escindir el enlace amida ácido lipoico- L - lisina . [20] Tanto la lipoamida sintética como la ( R ) -lipoil- L- lisina se escinden rápidamente por las lipoamidasas séricas, que liberan ácido ( R ) -lipoico libre y L- lisina o amoníaco. [3] Se sabe poco sobre la degradación y utilización de sulfuros alifáticos como el ácido lipoico, excepto la cisteína . [3]

El ácido lipoico se metaboliza de diversas formas cuando se administra como suplemento dietético en mamíferos. [3] [21] Se observó degradación a ácido tetranorlipoico, oxidación de uno o ambos átomos de azufre al sulfóxido y S-metilación del sulfuro. La conjugación de ácido lipoico no modificado con glicina se detectó especialmente en ratones. [21] La degradación del ácido lipoico es similar en los humanos, aunque no está claro si los átomos de azufre se oxidan significativamente. [3] [22] Aparentemente, los mamíferos no son capaces de utilizar ácido lipoico como fuente de azufre.

Síntesis química [ editar ]

Ácido ( R ) -lipoico (RLA, arriba) y ácido ( S ) -lipoico (SLA, abajo). Una mezcla 1: 1 ( racemato ) de ácido ( R ) - y ( S ) -lipoico se denomina ácido ( RS ) -lipoico o ácido (±) -lipoico (R / S-LA).

El SLA no existía antes de la síntesis química en 1952. [23] [24] El SLA se produce en cantidades iguales con el RLA durante los procesos de fabricación aquirales. La forma racémica se usó clínicamente más ampliamente en Europa y Japón en las décadas de 1950 a 1960 a pesar del reconocimiento temprano de que las diversas formas de LA no son bioequivalentes. [25] Los primeros procedimientos sintéticos aparecieron para RLA y SLA a mediados de la década de 1950. [26] [27] [28] [29] Los avances en la química quiral condujeron a tecnologías más eficientes para la fabricación de enantiómeros individuales mediante resolución clásica y síntesis asimétricay la demanda de RLA también creció en este momento. En el siglo XXI, R / S-LA, RLA y SLA con alta pureza química y óptica están disponibles en cantidades industriales. En la actualidad, la mayor parte del suministro mundial de R / S-LA y RLA se fabrica en China y cantidades menores en Italia, Alemania y Japón. RLA se produce mediante modificaciones de un proceso descrito por primera vez por Georg Lang en un Ph.D. tesis y posteriormente patentada por DeGussa. [30] [31] Aunque el RLA se favorece nutricionalmente debido a su función "similar a una vitamina" en el metabolismo, tanto el RLA como el R / S-LA están ampliamente disponibles como suplementos dietéticos. Tanto estereoespecíficos y no estereoespecíficos reacciones se sabe que se producen in vivoy contribuyen a los mecanismos de acción, pero la evidencia hasta la fecha indica que el RLA puede ser el eutómero (la forma nutricional y terapéuticamente preferida). [32] [33]

Farmacología [ editar ]

Farmacocinética [ editar ]

Un estudio farmacocinético en humanos de 2007 de RLA sódico demostró que la concentración máxima en plasma y la biodisponibilidad son significativamente mayores que la forma de ácido libre, y compite con los niveles plasmáticos alcanzados por la administración intravenosa de la forma de ácido libre. [34] Además, se alcanzaron niveles plasmáticos elevados comparables a los de modelos animales en los que se activó Nrf2. [34]

Las diversas formas de LA no son bioequivalentes. [25] [se necesita fuente no primaria ] Muy pocos estudios comparan enantiómeros individuales con ácido lipoico racémico. No está claro si el doble de ácido lipoico racémico puede reemplazar al RLA. [34]

La dosis tóxica de LA en gatos es mucho menor que en humanos o perros y produce toxicidad hepatocelular. [35]

Farmacodinámica [ editar ]

El mecanismo y la acción del ácido lipoico cuando se suministra externamente a un organismo es controvertido. El ácido lipoico en una célula parece inducir principalmente la respuesta al estrés oxidativo en lugar de eliminar directamente los radicales libres. Este efecto es específico para RLA. [4] A pesar del medio fuertemente reductor, la AL se ha detectado intracelularmente en formas oxidadas y reducidas. [36] LA es capaz de eliminar especies reactivas de oxígeno y nitrógeno en un ensayo bioquímico debido a los largos tiempos de incubación, pero hay poca evidencia de que esto ocurra dentro de una célula o de que la eliminación de radicales contribuya a los mecanismos primarios de acción de LA. [4] [37]La actividad depuradora relativamente buena de LA hacia el ácido hipocloroso (un bactericida producido por los neutrófilos que puede producir inflamación y daño tisular) se debe a la conformación deformada del anillo de ditiolano de 5 miembros, que se pierde con la reducción a DHLA. En las células, el LA se reduce a ácido dihidrolipoico, que generalmente se considera la forma más bioactiva de LA y la forma responsable de la mayoría de los efectos antioxidantes y de reducir las actividades redox del hierro y el cobre no unidos. [38]Esta teoría ha sido cuestionada debido al alto nivel de reactividad de los dos sulfhidrilos libres, las bajas concentraciones intracelulares de DHLA, así como la rápida metilación de uno o ambos sulfhidrilos, la rápida oxidación de la cadena lateral a metabolitos más cortos y la rápida salida de la célula. Aunque tanto el DHLA como el LA se han encontrado dentro de las células después de la administración, la mayor parte del DHLA intracelular probablemente existe como disulfuros mixtos con varios residuos de cisteína de proteínas citosólicas y mitocondriales. [32] Hallazgos recientes sugieren que los efectos terapéuticos y antienvejecimiento se deben a la modulación de la transducción de señales y la transcripción de genes, que mejoran el estado antioxidante de la célula. Sin embargo, esto probablemente ocurre a través de mecanismos pro-oxidantes, no por efectos de eliminación o reducción de radicales. [4] [37][39]

Todas las formas disulfuro de LA (R / S-LA, RLA y SLA) pueden reducirse a DHLA aunque se han informado reducciones tanto específicas de tejido como estereoselectivas (preferencia por un enantiómero sobre el otro) en sistemas modelo. Al menos dos enzimas citosólicas, la glutatión reductasa (GR) y la tiorredoxina reductasa (Trx1), y dos enzimas mitocondriales, la lipoamida deshidrogenasa y la tiorredoxina reductasa (Trx2), reducen la LA. El SLA se reduce estereoselectivamente por el GR citosólico, mientras que Trx1, Trx2 y la lipoamida deshidrogenasa reducen estereoselectivamente el RLA. El ácido ( R ) - (+) - lipoico se reduce enzimática o químicamente a ( R ) - (-) - ácido dihidrolipoico mientras que (El ácido S ) - (-) - lipoico se reduce a ( S ) - (+) - ácido dihidrolipoico. [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] El ácido dihidrolipoico (DHLA) también puede formarse intracelularmente y extracelularmente a través de reacciones no enzimáticas de intercambio tiol-disulfuro . [47]

El RLA puede funcionar in vivo como una vitamina B y en dosis más altas, como los nutrientes de origen vegetal, como la curcumina , el sulforafano , el resveratrol y otras sustancias nutricionales que inducen las enzimas de desintoxicación de fase II , actuando así como agentes citoprotectores. [39] [48] Esta respuesta al estrés mejora indirectamente la capacidad antioxidante de la célula. [4]

Se demostró que el enantiómero ( S ) de LA es tóxico cuando se administra a ratas deficientes en tiamina. [49] [50]

Varios estudios han demostrado que el SLA tiene una actividad más baja que el RLA o interfiere con los efectos específicos del RLA por inhibición competitiva . [51] [52] [53] [54] [55]

Usos [ editar ]

R / S-LA y RLA están ampliamente disponibles como suplementos nutricionales de venta libre en los Estados Unidos en forma de cápsulas, tabletas y líquidos acuosos, y se han comercializado como antioxidantes . [3]

Aunque el cuerpo puede sintetizar LA, también se puede absorber de la dieta. Es probable que la suplementación dietética en dosis de 200 a 600 mg proporcione hasta 1000 veces la cantidad disponible en una dieta regular. La absorción gastrointestinal es variable y disminuye con el uso de alimentos. Por lo tanto, se recomienda tomar AL en la dieta 30 a 60 minutos antes o al menos 120 minutos después de una comida. Los niveles sanguíneos máximos de LA se alcanzan 30 a 60 minutos después de la suplementación dietética y se cree que se metaboliza en gran medida en el hígado. [56]

En Alemania, LA está aprobado como fármaco para el tratamiento de la neuropatía diabética desde 1966 y está disponible como fármaco sin receta. [57]

Investigación clínica [ editar ]

Según la Sociedad Estadounidense del Cáncer en 2013, "no existe evidencia científica confiable en este momento de que el ácido lipoico prevenga el desarrollo o la propagación del cáncer". [58] A partir de 2015, el ALA administrado por vía intravenosa no está aprobado en ningún lugar del mundo, excepto en Alemania, para la neuropatía diabética , pero se ha demostrado que es razonablemente seguro y eficaz en cuatro ensayos clínicos; sin embargo, otro gran ensayo durante cuatro años no encontró diferencias con el placebo. [59] En 2012, no había pruebas sólidas de que el ácido alfa lipoico ayude a las personas con trastornos mitocondriales . [60]Una revisión de 2018 recomendó ALA como un suplemento contra la obesidad con dosis bajas (<600 mg / día) durante un período corto de tiempo (<10 semanas); sin embargo, es demasiado caro para ser práctico como terapia complementaria para la obesidad. [61]

Otros ácidos lipoicos [ editar ]

  • El ácido β-lipoico es un tiosulfinato del ácido α-lipoico

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

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