Ha aparecido en papeles menores en películas clásicas de la década de 1980 como Sixteen Candles (1984), Broadcast News (1987), Working Girl (1988) y Say Anything... (1989). Continuó trabajando en papeles secundarios en películas como la comedia romántica Nine Months (1995), el thriller Grosse Point Blank (1997), la comedia In & Out (1997), la comedia romántica Runaway Bride (1998), el romance High Fidelity ( 2000), el musical School of Rock (2003) y la película sobre la mayoría de edad The Perks of Being a Wallflower (2012). También es conocida por su voz comoJessie the Cowgirl en la franquicia animada de Pixar Toy Story (1999-presente) y en Chicken Little (2005), y Arthur Christmas (2011). También protagonizó las películas familiares It's a Very Merry Muppet Christmas Movie (2002), Ice Princess (2003), Looney Tunes: Back in Action (2003 y Kit Kittredge: An American Girl (2008). También es conocida como miembro del elenco de Saturday Night Live de 1985 a 1986. También protagonizó la serie dramática de Showtime Shameless (2011-2015).
Cusack ha sido nominada a dos Premios de la Academia a la Mejor Actriz de Reparto por sus interpretaciones en Working Girl (1988) de Mike Nichols y por la comedia de Frank Oz In & Out (1997). También ha recibido cinco nominaciones consecutivas a los Premios Primetime Emmy por su interpretación de Sheila Gallagher en Shameless . Ganó en la última temporada.