El estereocontrol macrocíclico se refiere al resultado dirigido de una reacción química intermolecular o intramolecular dada , generalmente una reacción orgánica , que se rige por la preferencia conformacional o geométrica de un anillo carbocíclico o heterocíclico , donde el anillo contiene 8 o más átomos .
Introducción
El estereocontrol de los anillos de ciclohexano está bien establecido en la química orgánica, en gran parte debido al posicionamiento preferencial axial / ecuatorial de los sustituyentes en el anillo. El estereocontrol macrocíclico modela la sustitución y las reacciones de anillos medianos y grandes en la química orgánica , con elementos estereogénicos remotos que proporcionan suficiente influencia conformacional para dirigir el resultado de una reacción.
Los primeros supuestos sobre los macrociclos en la química sintética los consideraban demasiado flexibles para proporcionar algún grado de control estereoquímico o regioquímico en una reacción. Los experimentos de W. Clark Still a finales de los años setenta y ochenta desafiaron esta suposición, [1] mientras que varios otros encontraron datos cristalográficos [2] y datos de RMN [3] que sugerían que los anillos macrocíclicos no eran las especies flexibles y conformacionalmente mal definidas que muchos ficticio.
El grado en que un anillo macrocíclico es rígido o flexible depende significativamente de la sustitución del anillo y del tamaño total. [4] [5] Significativamente, incluso las preferencias conformacionales pequeñas, como las previstas en los macrociclos floppy, pueden influir profundamente en el estado fundamental de una reacción dada, proporcionando estereocontrol como en la síntesis de miyakolide. [6] El modelado computacional puede predecir conformaciones de anillos medianos con una precisión razonable, ya que Still utilizó cálculos de modelado de mecánica molecular para predecir conformaciones de anillos para determinar la reactividad potencial y los resultados estereoquímicos. [1]
Las clases de reacción utilizadas en la síntesis de productos naturales bajo el modelo de estereocontrol macrocíclico para obtener una estereoquímica deseada incluyen: hidrogenaciones como en neopeltolida [7] y (±) -metinolida, [8] epoxidaciones como en (±) -periplanona B [9 ] y lonomicina A, [10] hidroboraciones como en 9-dihidroeritronolida B, [11] alquilaciones de enolato como en (±) -3-desoxrosaranolida, [12] dihidroxilaciones como en cladiell-11-eno-3,6, 7-triol, [13] y reducciones como en eucannabinolida. [14]
Preferencias conformacionales
Los macrociclos pueden acceder a una serie de conformaciones estables, con preferencias para residir en aquellas que minimizan el número de interacciones transanulares no unidas dentro del anillo. [5] Los anillos medianos (8-11 átomos) son los más tensos con una energía de deformación entre 9-13 (kcal / mol); El análisis de los factores importantes al considerar conformaciones macrocíclicas más grandes puede, por tanto, modelarse observando conformaciones de anillos medianos. [15] [ página necesaria ] El análisis conformacional de los anillos de miembros impares sugiere que tienden a residir en formas menos simétricas con diferencias de energía más pequeñas entre las conformaciones estables. [dieciséis]
Ciclooctano
El análisis conformacional de anillos medianos comienza con el examen del ciclooctano . Los métodos espectroscópicos han determinado que el ciclooctano posee tres conformaciones principales: silla-bote , silla-silla y bote-bote . El ciclooctano prefiere residir en una conformación de silla-bote, minimizando el número de interacciones de etano eclipsante (mostradas en azul), así como la tensión de torsión. [17] La conformación silla-silla es la segunda conformación más abundante a temperatura ambiente, con una proporción de 96: 4 silla-bote: silla-silla observada. [1]
Las preferencias posicionales de sustitución en el conformador del estado fundamental del metil ciclooctano pueden aproximarse utilizando parámetros similares a los de los anillos más pequeños. En general, los sustituyentes exhiben preferencias por la ubicación ecuatorial, excepto por la estructura de energía más baja (valor pseudo A de -0,3 kcal / mol en la figura siguiente) en la que se favorece la sustitución axial. El "pseudo valor A" se trata mejor como la diferencia de energía aproximada entre colocar el sustituyente metilo en las posiciones ecuatorial o axial. La interacción más desfavorable desde el punto de vista energético implica la sustitución axial en el vértice de la parte del barco del anillo (6,1 kcal / mol).
![Cyclooctane Figure 2.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/b/b6/Cyclooctane_Figure_2.png/600px-Cyclooctane_Figure_2.png)
Estas diferencias energéticas pueden ayudar a racionalizar las conformaciones de energía más baja de las estructuras de anillos de 8 átomos que contienen un centro sp 2 . En estas estructuras, la silla-bote es el modelo de estado fundamental, con la sustitución obligando a la estructura a adoptar una conformación tal que las interacciones no vinculadas se minimizan a partir de la estructura principal. [18] De la siguiente figura de cicloocteno, se puede observar que una cara está más expuesta que la otra, presagiando una discusión sobre ángulos de ataque privilegiados (ver ataque periférico).
![Cyclooctane sp2 centers.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/e/e3/Cyclooctane_sp2_centers.png/205px-Cyclooctane_sp2_centers.png)
El análisis de rayos X de ciclooctanos funcionalizados proporcionó una prueba de las preferencias conformacionales en estos anillos medianos. Significativamente, los modelos calculados coincidieron con los datos de rayos X obtenidos, lo que indica que el modelado computacional de estos sistemas podría en algunos casos predecir conformaciones con bastante precisión. El carácter sp 2 aumentado de los anillos de ciclopropano favorece que se coloquen de manera similar de modo que alivien las interacciones no ligadas. [19]
![Cyclooctane X-ray proof.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/0/0a/Cyclooctane_X-ray_proof.png/215px-Cyclooctane_X-ray_proof.png)
Ciclodecano
Similar al ciclooctano, un anillo de ciclodecano exhibe varias conformaciones con dos conformaciones de menor energía. La conformación bote-silla-bote se minimiza energéticamente, mientras que la conformación silla-silla-silla tiene interacciones eclipsantes significativas.
Estas preferencias conformacionales del estado fundamental son analogías útiles con los sistemas de anillos macrocíclicos más altamente funcionalizados, donde los efectos locales aún pueden regirse hasta una primera aproximación por conformaciones con energía minimizada, aunque el tamaño de anillo más grande permite una mayor flexibilidad conformacional de toda la estructura. Por ejemplo, en el metilciclodecano, se puede esperar que el anillo adopte la conformación minimizada de bote-silla-bote. La siguiente figura muestra la penalización energética entre colocar el grupo metilo en ciertos sitios dentro de la estructura bote-silla-bote. A diferencia de los sistemas canónicos de anillos pequeños, el sistema ciclodecano con el grupo metilo colocado en las "esquinas" de la estructura no muestra preferencia por el posicionamiento axial frente al ecuatorial debido a la presencia de una inevitable interacción gauche-butano en ambas conformaciones. Se desarrollan interacciones significativamente más intensas cuando el grupo metilo se coloca en la posición axial en otros sitios en la conformación bote-silla-bote. [1]
![Cyclodecane Figure 2.jpeg](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/c/c1/Cyclodecane_Figure_2.jpeg)
Sistemas de anillos más grandes
Principios similares guían las conformaciones de energía más baja de los sistemas de anillos más grandes. Junto con los principios de estereocontrol acíclico que se describen a continuación, las interacciones sutiles entre sustituyentes remotos en anillos grandes, análogas a las observadas para anillos de 8-10 miembros, pueden influir en las preferencias conformacionales de una molécula. Junto con los efectos de los sustituyentes remotos, las interacciones acíclicas locales también pueden desempeñar un papel importante en la determinación del resultado de las reacciones macrocíclicas. [20] La flexibilidad conformacional de anillos más grandes permite potencialmente una combinación de estereocontrol acíclico y macrocíclico para dirigir reacciones. [20]
![Acyclic Stereocontrol.svg](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/c/c2/Acyclic_Stereocontrol.svg/700px-Acyclic_Stereocontrol.svg.png)
Reactividad y preferencias conformacionales
El resultado estereoquímico de una reacción dada en un macrociclo capaz de adoptar varias conformaciones puede modelarse mediante un escenario de Curtin-Hammett. En el siguiente diagrama, las dos conformaciones del estado fundamental existen en equilibrio, con alguna diferencia en sus energías del estado fundamental. La conformación B es más baja en energía que la conformación A, y aunque posee una barrera energética similar a su estado de transición en una reacción hipotética, el producto formado es predominantemente el producto B (PB) que surge de la conformación B a través del estado de transición B (TS B). La preferencia inherente de un anillo por existir en una conformación sobre otra proporciona una herramienta para el control estereoselectivo de reacciones al desviar el anillo a una configuración dada en el estado fundamental. Las diferencias de energía, ΔΔG ‡ y ΔG 0 son consideraciones importantes en este escenario. La preferencia por una conformación sobre otra puede caracterizarse por ΔG 0 , la diferencia de energía libre, que puede, en algún nivel, estimarse a partir del análisis conformacional. La diferencia de energía libre entre los dos estados de transición de cada conformación en su camino hacia la formación del producto viene dada por ΔΔG ‡ . El valor de ΔG 0 entre no solo una, sino muchas conformaciones accesibles es el ímpetu energético subyacente para las reacciones que ocurren a partir de la conformación del estado fundamental más estable y es el quid del modelo de ataque periférico que se describe a continuación. [21]
![Curtin-Hammett scenario for macrocycles.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/c/c0/Curtin-Hammett_scenario_for_macrocycles.png/600px-Curtin-Hammett_scenario_for_macrocycles.png)
El modelo de ataque periférico
Los anillos macrocíclicos que contienen centros sp 2 muestran una preferencia conformacional por los centros sp 2 para evitar interacciones transanulares no unidas al orientar perpendicularmente al plano del anillo. Clark W. Still propuso que las conformaciones del estado fundamental de los anillos macrocíclicos, que contienen la orientación de energía minimizada del centro sp 2 , muestran una cara de una olefina hacia afuera del anillo. [1] [9] [12] Se favorece así la adición de reactivos desde el exterior de la cara de olefina y el anillo (ataque periférico), mientras que se desaconseja el ataque desde el otro lado del anillo sobre la diastereoface interior. Las conformaciones del estado fundamental dictan la cara expuesta del sitio reactivo del macrociclo, por lo que deben considerarse elementos de estereocontrol tanto locales como distantes. El modelo de ataque periférico es válido para varias clases de macrociclos, aunque se basa en la suposición de que las geometrías del estado fundamental permanecen imperturbables en el estado de transición correspondiente de la reacción.
![Peripheral Attack Redrawn.svg](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/a/aa/Peripheral_Attack_Redrawn.svg/840px-Peripheral_Attack_Redrawn.svg.png)
Reacciones intermoleculares
Las primeras investigaciones del estereocontrol macrocíclico estudiaron la alquilación de cetonas cíclicas de 8 miembros con sustitución variable. [1] En el ejemplo siguiente, se produjo la alquilación de 2-metilciclooctanona para producir el producto predominantemente trans. Partiendo de la conformación de energía más baja de 2-metilcicloctanona, se observa un ataque periférico de cualquiera de las conformaciones de enolato de baja energía (diferencia energética de 0.5 (kcal / mol)), lo que da como resultado un producto trans de cualquiera de las dos conformaciones de estado de transición representadas . [22]
![Intermolecular cyclooctane.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/5/51/Intermolecular_cyclooctane.png/450px-Intermolecular_cyclooctane.png)
A diferencia del caso de la ciclooctanona, la alquilación de los anillos de 2-ciclodecanona no muestra una diastereoselectividad significativa. [1]
![Cyclodecanone alkylation.svg](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/5/54/Cyclodecanone_alkylation.svg/550px-Cyclodecanone_alkylation.svg.png)
Sin embargo, las lactonas cíclicas de 10 miembros muestran una diastereoselectividad significativa. [1] La proximidad del grupo metilo al enlace éster se correlacionó directamente con la relación diastereoisomérica de los productos de reacción, con la colocación en la posición 9 (abajo) produciendo la mayor selectividad. Por el contrario, cuando el grupo metilo se colocó en la posición 7, se obtuvo una mezcla de diastereoisómeros 1: 1. La colocación del grupo metilo en la posición 9 en la posición axial produce la conformación del estado fundamental más estable del anillo de 10 miembros que conduce a una alta diastereoselectividad.
![10 membered lactone alkylation.svg](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/c/c7/10_membered_lactone_alkylation.svg/550px-10_membered_lactone_alkylation.svg.png)
La adición de conjugado a la E-enona a continuación también sigue el modelo de ataque periférico esperado para producir un producto predominantemente trans. [22] La alta selectividad en esta adición puede atribuirse a la ubicación de los centros sp 2 de manera que se minimizan las interacciones transanulares no unidas, mientras que también coloca la sustitución de metilo en la posición energéticamente más favorable para los anillos de ciclodecano. Esta conformación del estado fundamental predispone fuertemente la adición conjugada a la diastereoface menos obstaculizada.
![Intermolecular cyclodecanone.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/a/ab/Intermolecular_cyclodecanone.png/550px-Intermolecular_cyclodecanone.png)
Reacciones intramoleculares
De manera similar a las reacciones intermoleculares, las reacciones intramoleculares pueden mostrar una estereoselectividad significativa de la conformación del estado fundamental de la molécula. En la reacción intramolecular de Diels-Alder que se muestra a continuación, la conformación de energía más baja produce el producto observado. [23] La estructura que minimiza las interacciones estéricas repulsivas proporciona el producto observado al tener la barrera más baja a un estado de transición para la reacción. Aunque no se produce ningún ataque externo por un reactivo, esta reacción se puede pensar de manera similar a las modeladas con ataque periférico; la conformación de energía más baja es la que tiene más probabilidades de reaccionar para una reacción determinada.
![IMDA Macrocycles.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/9/9d/IMDA_Macrocycles.png/550px-IMDA_Macrocycles.png)
Las conformaciones de energía más baja de los macrociclos también influyen en las reacciones intramoleculares que implican la formación de enlaces transanulares. En la secuencia de adición intramolecular de Michael a continuación, la conformación del estado fundamental minimiza las interacciones transanulares al colocar los centros sp 2 en los vértices apropiados, al tiempo que minimiza las interacciones diaxiales. [24]
![Intramolecular Michael.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/c/c0/Intramolecular_Michael.png/450px-Intramolecular_Michael.png)
Ejemplos destacados en síntesis
Estos principios se han aplicado en múltiples objetivos de productos naturales que contienen anillos medianos y grandes. Las síntesis de cladiell-11-eno-3,6,7-triol, [13] (±) -periplanona B, [9] eucannabinolide, [14] y neopeltolide [7] son importantes en su uso de estereocontrol macrocíclico en ruta para obtener los objetivos estructurales deseados.
Cladiell-11-eno-3,6,7-triol
La familia de cladiellin de productos naturales marinos posee una interesante arquitectura molecular, que generalmente contiene un anillo de tamaño mediano de 9 miembros. La síntesis de (-) - cladiella-6,11-dien-3-ol permitió el acceso a una variedad de otros miembros de la familia de las cladiellinas. En particular, la conversión en cladiell-11-eno-3,6,7-triol hace uso de estereocontrol macrocíclico en la dihidroxilación de una olefina trisustituida. A continuación se muestra el paso sintético controlado por la conformación del estado fundamental del macrociclo, que permite la dihidroxilación estereoselectiva sin el uso de un reactivo asimétrico. Este ejemplo de adición controlada de sustrato es un ejemplo del modelo de ataque periférico en el que dos centros de la molécula se añaden dos a la vez de forma concertada.
![Cladiellin.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/5/58/Cladiellin.png/450px-Cladiellin.png)
(±) -Periplanona B
La síntesis de (±) -periplanona B es un ejemplo destacado de estereocontrol macrocíclico. [9] La periplanona B es una feromona sexual de la cucaracha hembra americana y ha sido objeto de varios intentos sintéticos. Significativamente, se dirigieron dos reacciones sobre el precursor macrocíclico de (±) -periplanona B utilizando únicamente las preferencias conformacionales del estado fundamental y el modelo de ataque periférico. Reaccionando a partir de la conformación de bote-silla-bote más estable, se puede lograr la epoxidación asimétrica de la olefina interna cis sin usar un método de epoxidación controlado por reactivo o una epoxidación dirigida con un alcohol alílico.
![Periplanone B 1.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/c/c2/Periplanone_B_1.png/450px-Periplanone_B_1.png)
Se logró la epoxidación de la cetona y puede modelarse mediante el ataque periférico del iluro de azufre sobre el grupo carbonilo en una reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky para producir la forma protegida de (±) -periplanona B. Desprotección del alcohol seguida de oxidación produjo el producto natural deseado.
![Periplanone B 2.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/7/7c/Periplanone_B_2.png/450px-Periplanone_B_2.png)
Eucannabinolida
En la síntesis del germacranólido citotóxico sesquiterpeno eucannabinólido, Still demuestra la aplicación del modelo de ataque periférico a la reducción de una cetona para establecer un nuevo estereocentro utilizando NaBH 4 . De manera significativa, la síntesis de eucannabinolida se basó en el uso de modelos computacionales de mecánica molecular (MM2) para predecir la conformación de energía más baja del macrociclo para diseñar reacciones estereoquímicas controladas por sustrato.
![Eucannabinolide.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/0/00/Eucannabinolide.png/450px-Eucannabinolide.png)
Neopeltolida
El neopeltólido se aisló originalmente de esponjas cerca de la costa de Jamaica y exhibe actividad citotóxica nanomolar contra varias líneas de células cancerosas. La síntesis del núcleo macrocíclico de neopeltólido muestra una hidrogenación controlada por la conformación del estado fundamental del macrociclo.
![Neopeltolide 1.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/6/6c/Neopeltolide_1.png/450px-Neopeltolide_1.png)
Criticas
El modelo de ataque periférico se basa en predecir las conformaciones de energía más baja de un sistema intrínsecamente complicado, donde las perturbaciones matizadas pueden causar enormes consecuencias estereodiferenciadoras. Al modelar el ataque periférico utilizando el escenario de Curtin-Hammett descrito anteriormente, el estado de transición se excluye de este análisis de conformación asumiendo que la barrera para cada estado de transición de una conformación dada es la misma y, por lo tanto, las conformaciones del estado fundamental son el único factor determinante del producto. . Una crítica significativa es el mapeo de conformaciones de anillos de tamaño mediano e influencias en sistemas de anillos más grandes. Los macrociclos pueden poseer diversos grados de rigidez en su estructura, lo que hace que un solo modelo de ataque periférico sea difícil de aplicar a todos los sistemas. Es posible que diferentes clases de reacciones no se ajusten al modelo de ataque periférico, ya que reacciones como epoxidaciones, hidroxilaciones, alquilaciones y reducciones proceden todas a través de diferentes estados de transición. [ cita requerida ]
Ver también
- Inducción asimétrica
- Isomería conformacional
- Principio de Curtin-Hammett
- Macrociclo
- Metallaprisma
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enlaces externos
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