William Clark Still (nacido en 1946) es un químico orgánico estadounidense . Como profesor distinguido en la Universidad de Columbia, Clark Still hizo contribuciones significativas al campo de la química orgánica, particularmente en las áreas de síntesis de productos naturales, desarrollo de reacciones, análisis conformacional, estereocontrol macrocíclico y química computacional. Still y sus colaboradores también desarrollaron la técnica de purificación conocida como cromatografía en columna ultrarrápida, que se utiliza ampliamente para la purificación de compuestos orgánicos. [1]
En 1979, Still informó sobre la primera síntesis total de periplanona B , la potente feromona sexual de la cucaracha americana. [2] Aunque la conectividad estructural de este compuesto se había establecido espectroscópicamente, la síntesis de Still confirmó las relaciones estereoquímicas relativas presentes en este producto natural. [3] Un paso clave en esta síntesis hace uso de un reordenamiento aniónico oxi-Cope para formar el anillo macrocíclico de 10 miembros que se encuentra en la periplanona B. En esta transformación, el alcohol terciario inicial se trató con hidruro de potasio y 18-corona-6a temperatura elevada para inducir la transposición, y el enolato resultante se atrapó con clorotrimetilsilano para formar el silil enol éter macrocíclico como un solo diastereómero. A continuación, este intermedio se transformó en un sustrato de enona clave en el transcurso de cinco pasos que incluyen la oxidación de Rubottom , la protección de TBS del alcohol secundario y la formación del alqueno exocíclico a través de reordenamientos de selenóxido.
Estas transformaciones prepararon el escenario para la introducción de ambos grupos epóxido, que se formaron con altos niveles de diastereoselectividad basados en los principios del estereocontrol macrocíclico . El primer epóxido se introdujo mediante epoxidación nucleofílica de la enona usando hidruro de potasio e hidroperóxido de terc-butilo; esto condujo a la formación de una mezcla 4: 1 de epóxidos diastereoméricos, favoreciendo el isómero deseado en el que se había producido el ataque desde la cara periférica del enona. En esta etapa, la cetona se transformó en el segundo grupo epóxido mediante la reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky; en particular, el producto se formó como un solo diastereoisómero, de nuevo debido al ataque periférico inicial del nucleófilo de metiluro de dimetilsulfonio sobre la cetona. La eliminación posterior del grupo protector TBS y la oxidación de Sarett del alcohol secundario resultante completaron la síntesis total de periplanona B racémica.
En 1980, Still y colaboradores informaron sobre la síntesis total de monensina , un producto natural poliéter complejo que actúa como ionóforo. [4] [5] Uno de los pasos clave en esta ruta es la unión en etapa tardía de dos fragmentos avanzados mediante una reacción aldólica intermolecular . En esta reacción, la desprotonación a baja temperatura de la metilcetona con diisopropilamida de litio formó el enolato cinético que luego experimentó la transmetalación tras la adición de bromuro de magnesio. La adición posterior del componente aldehído inició una reacción aldólica diastereoselectiva, formando la beta-hidroxicetona deseada con un rendimiento del 75% como una mezcla 3: 1 de diastereómeros. Notablemente, esta instancia de estereocontrol acíclico es consistente con laModelo de Cram-Felkin-Anh para la adición de nucleófilos a un aldehído que lleva un estereocentro existente en la posición alfa.
Habiendo unido estos dos fragmentos complejos, Still pudo completar la síntesis de monensina en tres pasos adicionales. Primero, la hidrogenólisis del grupo bencilo proporcionó el alcohol primario libre en condiciones estándar. A continuación, se logró la escisión de los grupos protectores de trietilsililo (TES) en presencia de ácido para-toluenosulfónico ; los alcoholes secundarios libres resultantes activaron luego la cetona en una reacción de ciclación espontánea para formar el enlace espirocetal termodinámico. Finalmente, la hidrólisis del éster metílico en condiciones básicas proporcionó la sal sódica de monensina, completando la síntesis de este desafiante producto natural.