Las grayanotoxinas son un grupo de neurotoxinas estrechamente relacionadas que llevan el nombre de Leucothoe grayana , una planta originaria de Japón que originalmente recibió su nombre del botánico estadounidense del siglo XIX Asa Gray . [1] La grayanotoxina I (grayanotaxano-3,5,6,10,14,16-hexol 14-acetato) también se conoce como andromedotoxina , acetilandromedol , rodotoxina y asebotoxina . [2] Las grayanotoxinas son producidas por especies de rododendros y otras plantas de la familia Ericaceae . Miel hecha del néctar y que contiene polen.de estas plantas también contiene grayanotoxinas y se conoce comúnmente como miel loca . [3] El consumo de la planta o cualquiera de sus productos secundarios, incluida la miel loca, puede causar una rara reacción venenosa llamada envenenamiento por grayanotoxina, enfermedad de la miel loca, intoxicación por miel o envenenamiento por rododendro. [3] [4] Se produce y consume con mayor frecuencia en regiones de Nepal y Turquía como droga recreativa y medicina tradicional. [5]
Las grayanotoxinas son producidas por plantas de la familia Ericaceae , específicamente miembros de los géneros Rhododendron , Pieris , Agarista y Kalmia . [3] Solo el género Rhododendron abarca más de 750 especies que crecen en todo el mundo en partes de Europa, América del Norte, Japón, Nepal y Turquía. Pueden crecer en una variedad de altitudes que van desde el nivel del mar hasta más de tres kilómetros por encima. Si bien muchas de estas especies contienen grayanotoxinas, solo unas pocas contienen niveles significativos. Especies con altas concentraciones de grayanotoxinas como R. ponticum , R. flavum y R. luteumse encuentran más comúnmente en Nepal y las regiones de Turquía que bordean el Mar Negro . [5]
Casi todas las partes de los rododendros productores de grayanotoxina contienen la molécula, incluido el tallo, las hojas, la flor, el polen y el néctar . Las grayanotoxinas también se pueden encontrar en productos vegetales secundarios como la miel, el té de labrador , los cigarrillos y las hierbas medicinales. [3]
Las grayanotoxinas son compuestos hidrofóbicos de bajo peso molecular . [6] Se caracterizan estructuralmente como diterpenos cíclicos polihidroxilados . La estructura base es un sistema de anillos 5/7/6/5 que no contiene nitrógeno . [3] Se han identificado más de 25 isoformas de grayanotoxina de especies de Rhododendron [5] , pero se cree que la grayanotoxina I y III son las principales isoformas tóxicas. Diferentes especies de Rhododendron contienen múltiples isoformas de grayanotoxina diferentes, lo que contribuye a las diferencias en la toxicidad de las plantas. [3]
La toxicidad de la grayanotoxina se deriva de su capacidad para interferir con los canales de sodio dependientes de voltaje ubicados en la membrana celular de las neuronas . Los canales Na v 1. x constan de cuatro dominios homólogos (I-IV), cada uno de los cuales contiene seis segmentos alfa-helicoidales transmembrana (S1-S6). La grayanotoxina tiene una afinidad de unión (IC 50 ) de aproximadamente 10 μM y se une al sitio del receptor del grupo II ubicado en el segmento 6 de los dominios I y IV (IS6 y IVS6). [3] Otras toxinas que se unen a esta región incluyen los alcaloides veratridina , batracotoxina yaconitina _ [6]
Los experimentos que utilizan membranas axonales de calamar indican que la unión a los canales de sodio probablemente se produce en la cara interna de la neurona. [7] Además, la grayanotoxina solo se une a la conformación activada de los canales de sodio. Normalmente, los canales de sodio controlados por voltaje se activan (abre) solo cuando el potencial de la membrana celular alcanza un voltaje de umbral específico. Esta conformación activada permite la entrada de iones de sodio que provocan la despolarización celular , seguida de la activación de un potencial de acción . En el pico del potencial de acción, los canales de sodio activados por voltaje se inactivan rápidamente y solo se restablecen una vez que la célula se ha repolarizado al potencial de reposo.. Cuando está presente la grayanotoxina, la unión induce cambios conformacionales adicionales que evitan la inactivación de los canales de sodio y conducen a una despolarización prolongada. Debido a su capacidad transitoria para activar los canales y aumentar la permeabilidad de la membrana a los iones de sodio, la grayanotoxina se clasifica como un agonista reversible de Na v 1. x . [6]