La malonil-CoA descarboxilasa (que también se puede llamar MCD y malonil-CoA carboxil-liasa ) se encuentra de bacterias a humanos, tiene funciones importantes en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos y la ingesta de alimentos, y es un objetivo atractivo para el descubrimiento de fármacos. Es una enzima asociada con la deficiencia de malonil-CoA descarboxilasa . En los seres humanos, está codificado por el gen MLYCD.
Su función principal es catalizar la conversión de malonil-CoA en acetil-CoA y dióxido de carbono . Participa en la biosíntesis de ácidos grasos . Hasta cierto punto, invierte la acción de la acetil-CoA carboxilasa .
malonil-CoA descarboxilasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 4.1.1.9 | |||||||
No CAS. | 9024-99-1 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Estructura
malonil-CoA descarboxilasa | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | MLYCD | |||||
Gen NCBI | 23417 | |||||
HGNC | 7150 | |||||
OMIM | 606761 | |||||
RefSeq | NM_012213 | |||||
UniProt | O95822 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 4.1.1.9 | |||||
Lugar | Chr. 16 q23-q24 | |||||
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MCD presenta dos isoformas que se pueden transcribir de un gen: una isoforma larga (54 kDa), distribuida en las mitocondrias, y una isoforma corta (49 kDa) que se puede encontrar en peroxisomas y citosol. La isoforma larga incluye una secuencia de señalización hacia las mitocondrias en el extremo N; mientras que el corto solo contiene la secuencia típica de señalización peroxisomal PTS1 en el extremo C-terminal, también compartida por la isoforma larga.
MCD es un tetrámero de proteína , un oligómero formado por un dímero de heterodímeros relacionados por un eje de simetría binaria con un ángulo de rotación de aproximadamente 180 grados. La fuerte asimetría estructural entre los monómeros del heterodímero sugiere la mitad de la reactividad de los sitios, en la que solo la mitad de los sitios activos son funcionales simultáneamente. Cada monómero contiene básicamente dos dominios:
- El extremo N , que participa en la oligomerización y tiene una estructura helicoidal de ocho hélices organizadas como un haz de cuatro hélices antiparalelas con dos pares de hélices insertadas.
- El C-terminal es donde tiene lugar la catálisis de malonil-CoA y que está presente en la familia GCN5-Histona acetiltranferasa. También incluye un grupo de siete hélices.
Sin embargo, el sitio de unión para malonil-CoA en MCD presenta una variación con respecto a su homólogo: el centro del sitio de unión tiene un residuo glutámico en lugar de glicina, actuando como palanca molecular en la liberación del sustrato.
Como se dijo anteriormente, la MCD presenta la mitad de la reactividad de los sitios, debido a que cada heterodímero tiene dos conformaciones estructurales diferentes: estado B (ligado), en el que se une el sustrato; y conformación en U (sin unir), donde no se permite la unión del sustrato. Según esto, el mecanismo de la mitad de los sitios podría presentar un consumo de energía catalítica. Sin embargo, el cambio conformacional que se produce en una subunidad al pasar del estado B al estado U (que produce la liberación del producto) coincide con la formación de un nuevo sitio de unión en el sitio activo de la subunidad vecina al cambiar de la U stat al estado B. Como resultado, los cambios conformacionales sincronizados en el par de subunidades facilitan la catálisis a pesar de la reducción del número de sitios activos disponibles.
Cada monómero de esa estructura exhibe una gran interfaz hidrófoba con la posibilidad de formar un puente disulfuro entre subunidades. Los heterodímeros también están interconectados por una pequeña interfaz de dominio C-terminal, donde un par de cisteínas se dispone correctamente. Los enlaces disulfuro le dan a MCD la capacidad de formar una enzima tetramérica unida por enlaces covalentes entre subunidades en presencia de oxidantes como el peróxido de hidrógeno.
Gen: MLYCD
El gen de la malonil-CoA descarboxilasa ( MLYCD ) se encuentra en el cromosoma 16 ( locus : 16q23.3). [1] Este gen tiene 2 transcripciones o variantes de empalme , una de las cuales codifica MCD (la otra no codifica ninguna proteína). También tiene 59 ortólogos , 1 parálogo y se asocia a 5 fenotipos . [2]
MLYCD se expresa fuertemente en el corazón, el hígado y algunos otros tejidos como el riñón. Este gen también se expresa débilmente en muchos otros tejidos como el cerebro, la placenta, los testículos, etc. [3] [4] [5]
Procesamiento y modificaciones postraduccionales
La malonil-CoA descarboxilasa se procesa en primer lugar como una pro-proteína o proenzima , en el que el péptido de tránsito , cuya función es la de transportar la enzima a un organelo específico (en este caso la mitocondria), comprende la primera 39 amino ácidos (comenzando con una metionina y termina en una alanina ). La cadena polipeptídica de la proteína madura está comprendida entre los aminoácidos 40 y 493.
Para convertirse en una enzima activa, la MCD sufre 8 modificaciones postraduccionales (PTM) en diferentes aminoácidos. El último, que consiste en una acetilación del aminoácido lisina en la posición 472, activa la actividad malonil-CoA descarboxilasa. De manera similar, una desacetilación en este aminoácido específico por SIRT4 (una proteína mitocondrial) reprime la actividad enzimática, inhibiendo la oxidación de ácidos grasos en las células musculares. [6] Otro PTM importante es la formación de un enlace disulfuro entre cadenas en el aminoácido cisteína en la posición 206, que puede tener lugar en los peroxisomas, ya que los entornos citosólico y mitocondrial son demasiado reductores para este proceso. [3]
Funciones
La enzima malonil-CoA descarboxilasa (MCD) funciona como una vía indirecta de conversión de semi-aldehído malónico a acetil-CoA en peroxisomas . Esto se debe al hecho de que la beta oxidación de ácidos grasos de cadena larga con un número impar de carbonos produce propionil-CoA . La mayor parte de este metabolito se transforma en succinil-CoA , que es un intermedio del ciclo del ácido tricarboxílico . La principal ruta alternativa por la que se metaboliza la propionil-CoA se basa en su conversión en acrilil-CoA. Después de eso, se convierte en ácido 3-hidroxipropiónico y finalmente en semi-aldehído malónico. Tan pronto como se produce el semi aldehído malónico, se transforma indirectamente en acetil-CoA. Esta conversión se ha detectado solo en bacterias, [7] en los otros reinos naturales no hay evidencia científica que lo demuestre. [8]
La malonil-CoA es un metabolito importante en algunas partes de la célula. En los peroxisomas, la acumulación de esta sustancia provoca aciduria malónica , una enfermedad altamente patógena. Para evitarlo, la malonil-CoA descarboxilasa (MCD) convierte la malonil-CoA en acetil-CoA mediante la siguiente reacción:
En el citosol, la malonil-CoA puede inhibir la entrada de ácidos grasos a las mitocondrias y también puede actuar como precursor de la síntesis de ácidos grasos. La malonil-CoA también juega un papel importante dentro de las mitocondrias, donde es un intermediario entre los ácidos grasos y la acetil-CoA, que será una reserva para el ciclo de Krebs .
Se cree que la MCD citoplasmática desempeña un papel en la regulación de la abundancia de malonil-CoA citoplásmica y, por lo tanto, de la absorción y oxidación de ácidos grasos mitocondriales. [9] Se ha observado que el ARNm de MCD es más abundante en los músculos cardíacos y esqueléticos, tejidos en los que la malonil-CoA citoplasmática es un fuerte inhibidor de la oxidación de ácidos grasos mitocondriales y que obtienen cantidades significativas de energía de la oxidación de ácidos grasos.
En los peroxisomas, se propone que esta enzima podría estar involucrada en la degradación de malonil-CoA intraperoxisomal, que se produce por la oxidación beta peroxisomal de ácidos grasos dicarboxílicos de cadena impar (DFA de longitud de cadena impar). Mientras que los ácidos grasos de cadena larga y media se oxidan principalmente en las mitocondrias, los DFA se oxidan principalmente en los peroxisomas, que degradan los DFA completamente a malonil-CoA (en el caso de DFA de cadena impar) y oxalil -CoA (para DFA de cadena uniforme) . La forma peroxisomal de MCD podría funcionar para eliminar esta malonil-CoA final.
La malonil-CoA actúa como un intermediario entre los ácidos grasos y la acetil-CoA en las mitocondrias, donde se cree que la MCD participa en la eliminación de la malonil-CoA residual, de modo que la acetil-CoA puede entrar en el ciclo de Krebs.
La MCD también juega un papel en la regulación de la glucosa y los lípidos como combustibles en los tejidos humanos. Las concentraciones de malonil-CoA son cruciales en la regulación energética intracelular y la producción o degradación de este metabolito delimita el uso de glucosa o lípidos para producir ATP .
Patología
Las enfermedades relacionadas con MCD pueden ser causadas por su mala localización, mutaciones que afectan al gen MLYCD, su acumulación en peroxisomas y, principalmente, su deficiencia.
La deficiencia de MCS es un trastorno autosómico poco común que se diagnostica ampliamente mediante exámenes de detección neonatal y está causado por mutaciones en MLYCD. Provoca muchos síntomas: anomalías cerebrales, retraso mental leve, convulsiones, hipotonía, acidosis metabólica, vómitos, excreción de ácidos malónico y metilmalónico en la orina, miocardiopatías e hipoglucemia. Más raramente, también puede causar artritis reumatoide.
En los peroxisomas, la acumulación de sustancia MCD también causa síntomas patológicos, que son similares a la deficiencia de MCS: aciduria malónica, una enfermedad letal en la que los pacientes (normalmente niños) tienen retraso en el desarrollo y pueden sufrir convulsiones, diarrea, hipoglucemia y cardiomiopatía, también. .
Otros síntomas causados por una acción alterada de MCD pueden ser dolor abdominal y estreñimiento crónico. [10]
Localización
La malonil-CoA descarboxilasa está presente en los compartimentos citosólico , mitocondrial y peroxisómico . MCD se encuentra de bacterias a plantas . [11] [12] En los seres humanos, la MCD se ha identificado en el corazón, el tejido esquelético, el páncreas y los riñones. En ratas, se ha detectado MCD en la grasa, el corazón y el hígado. [13]
Regulación enzimática
Debido a que la formación de enlaces disulfuro entre cadenas conduce a una cooperación positiva entre los sitios activos y aumenta la afinidad por la malonil-CoA y la eficiencia catalítica (in vitro), la actividad MCD no necesita la intervención de ningún cofactor o iones metálicos divalentes. [14]
Aplicaciones médicas
La MCD participa en la regulación de los niveles cardíacos de malonil-CoA, la inhibición de la MCD puede limitar las tasas de oxidación de ácidos grasos, lo que lleva a un aumento secundario de la oxidación de la glucosa asociado con una mejora en la recuperación funcional del corazón durante la lesión por isquemia / reperfusión . MCD es un nuevo objetivo potencial para el tratamiento del cáncer.
Referencias
- ^ "Visor de mapas" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 28 de octubre de 2015 .
- ^ "Navegador de genoma Ensembl 82: Homo sapiens - Variantes de empalme - Gene: MLYCD (ENSG00000103150)" . www.ensembl.org . Consultado el 28 de octubre de 2015 .
- ^ a b "MLYCD - descarboxilasa de malonil-CoA, precursor mitocondrial - Homo sapiens (humano) - gen y proteína MLYCD" . www.uniprot.org . Consultado el 28 de octubre de 2015 .
- ^ "BioGPS - su sistema de portal de genes" . biogps.org . Consultado el 28 de octubre de 2015 .
- ^ "Navegador de genoma Ensembl 82: Homo sapiens - expresión génica - Gene: MLYCD (ENSG00000103150)" . www.ensembl.org . Consultado el 28 de octubre de 2015 .
- ^ Li S, Zheng W (2018). "Mamíferos Sirtuins SIRT4 y SIRT7". Avances en Biofísica y Biología Molecular . Progreso en Biología Molecular y Ciencias Traslacionales. 154 : 147-168. doi : 10.1016 / bs.pmbts.2017.11.001 . ISBN 9780128122617. PMID 29413176 .
- ^ Vagelos PR , Alberts AW (octubre de 1960). "Reacción de intercambio de dióxido de carbono-malonil coenzima A" . La revista de química biológica . 235 : 2786–91. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 64541-7 . PMID 13779560 .
- ^ Aparicio Alarcón, David (5 de abril de 2013). Estudio estructural y funcional de malonil-CoA descarboxilasa humana, una enzima peroxisomal clave en la regulación de malonil-CoA y ácidos grasos (Tesis). Universitat Autònoma de Barcelona. hdl : 10803/113486 .
- ^ Sacksteder, Katherine A .; Morrell, James C .; Wanders, Ronald JA; Matalon, Reuben; Gould, Stephen J. (27 de agosto de 1999). "MCD codifica formas peroxisomales y citoplásmicas de malonil-CoA descarboxilasa y está mutado en la deficiencia de malonil-CoA descarboxilasa" . Revista de Química Biológica . 274 (35): 24461–24468. doi : 10.1074 / jbc.274.35.24461 . ISSN 0021-9258 . PMID 10455107 .
- ^ "BRENDA - Información sobre EC 4.1.1.9 - malonil-CoA descarboxilasa" .
- ^ Hayaishi O (julio de 1955). "Descarboxilación enzimática del ácido malónico" . La revista de química biológica . 215 (1): 125–36. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 66022-3 . PMID 14392148 .
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- ^ Voilley N, Roduit R, Vicaretti R, Bonny C, Waeber G, Dyck JR, Lopaschuk GD, Prentki M (mayo de 1999). "Clonación y expresión de malonil-CoA descarboxilasa de células beta pancreáticas de rata" . La revista bioquímica . 340 (1): 213–7. doi : 10.1042 / 0264-6021: 3400213 . PMC 1220240 . PMID 10229677 .
- ^ "Índice de página y descripción del gen humano MLYCD (uc002fgz.3)" . genome.ucsc.edu . Consultado el 25 de octubre de 2015 .
enlaces externos
- malonil-CoA + descarboxilasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .