Metadona
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Metadona
Metadona.svg
El enantiómero R más activo de la metadona (levomedona)
Datos clinicos
Nombres comercialesDolofina, metadosis, otros
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa682134
Datos de licencia
Categoría de embarazo
  • AU : C
Responsabilidad por adicciónAlto [1]
Vías de administraciónPor vía oral, intravenosa, insuflación, sublingual, rectal
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad15-20% subcutáneo [2]

100% intravenoso [2]

41-99% (por vía oral) [2]
Enlace proteico85–90% [2]
MetabolismoHígado ( mediado por CYP3A4 , CYP2B6 y CYP2D6 ) [2] [4]
Inicio de acciónRápido [3]
Vida media de eliminación15 a 55 horas [4]
Duración de la acciónDosis única: 4 a 8 h
Uso prolongado:
• Prevención de la abstinencia: 1 a 2 días [3]
• Alivio del dolor: 8 a 12 horas [3] [5]
ExcreciónOrina, heces [4]
Identificadores
  • ( RS ) -6- (dimetilamino) -4,4-difenilheptan-3-ona
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.000.907
Datos químicos y físicos
FórmulaC 21 H 27 N O
Masa molar309,453  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
QuiralidadMezcla racémica
Sonrisas
  • CCC (C (C1 = CC = CC = C1) (C2 = CC = CC = C2) CC (N (C) C) C) = O
InChI
  • EnChI = 1S / C21H27NO / c1-5-20 (23) 21 (16-17 (2) 22 (3) 4,18-12-8-6-9-13-18) 19-14-10-7- 11-15-19 / h 6-15,17H, 5,16H2,1-4H3 chequeY
  • Clave: USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N chequeY
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La metadona , que se vende bajo las marcas Dolophine y Methadose, entre otras, es un agonista opioide sintético utilizado para la terapia de mantenimiento de opioides en la dependencia de opioides y para el manejo del dolor crónico . [3] La desintoxicación con metadona se puede lograr en menos de un mes, o se puede hacer gradualmente durante hasta seis meses. [3] Si bien una sola dosis tiene un efecto rápido, el efecto máximo puede tomar hasta cinco días de uso. [3] Los efectos analgésicos duran aproximadamente seis horas después de una sola dosis. [3] [6]Después de un uso prolongado, en personas con función hepática normal, los efectos duran de 8 a 36 horas. [3] [5] La metadona generalmente se toma por vía oral y rara vez se inyecta en un músculo o una vena . [3]

Los efectos secundarios son similares a los de otros opioides. [3] Estos con frecuencia incluyen mareos, somnolencia, vómitos y sudoración. [3] [7] Los riesgos graves incluyen el abuso de opioides y la depresión respiratoria . [3] Los ritmos cardíacos anormales también pueden ocurrir debido a un intervalo QT prolongado . [3] El número de muertes en los Estados Unidos por intoxicación con metadona disminuyó de 4.418 en 2011 [8] a 3.300 en 2015. [9] Los riesgos son mayores con dosis más altas. [10] La metadona se produce por síntesis química y actúa sobre los receptores opioides .[3]

La metadona fue desarrollada en Alemania alrededor de 1937 a 1939 por Gustav Ehrhart y Max Bockmühl . [11] [12] Fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en 1947. [3] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [13] En 2013, se fabricaron alrededor de 41 400 kilogramos en todo el mundo. [14] Está regulado de manera similar a otros estupefacientes . [15] No es particularmente caro en los Estados Unidos. [dieciséis]

Usos médicos

Adicción a los opioides

La metadona se usa para el tratamiento del trastorno por consumo de opioides . [17] Puede usarse como terapia de mantenimiento o en períodos más cortos de desintoxicación para controlar los síntomas de abstinencia de opioides. Su uso para el tratamiento de la adicción suele estar estrictamente regulado. En los EE. UU., Los programas de tratamiento ambulatorio deben estar certificados por la Administración de Servicios de Salud Mental y Abuso de Sustancias (SAMHSA) y registrados por la Administración de Control de Drogas (DEA) para recetar metadona para la adicción a los opioides.

Una revisión Cochrane de 2009 encontró que la metadona era eficaz para retener a las personas en tratamiento y en la reducción o el cese del uso de heroína según lo medido por el autoinforme y el análisis de orina / cabello, pero no afectó la actividad delictiva ni el riesgo de muerte. [18]

El tratamiento de las personas dependientes de opioides con metadona sigue una de dos vías: mantenimiento o desintoxicación. [19] La terapia de mantenimiento con metadona (TMM) generalmente se lleva a cabo en entornos ambulatorios. Por lo general, se prescribe como un medicamento de dosis única diaria para quienes desean abstenerse del uso ilícito de opioides. Los modelos de tratamiento para MMT difieren. No es raro que a los receptores del tratamiento se les administre metadona en una clínica especializada, donde se les observa durante unos 15 a 20 minutos después de la dosificación, para reducir el riesgo de desvío de la medicación. [20]

La duración de los programas de tratamiento con metadona varía desde unos pocos meses hasta varios años. Dado que la dependencia de opioides es característicamente un trastorno crónico con recaídas / remisiones, el TMM puede durar toda la vida. El tiempo que una persona permanece en tratamiento depende de varios factores. Si bien las dosis iniciales pueden ajustarse en función de la cantidad de opioides supuestamente utilizados, la mayoría de las guías clínicas sugieren que las dosis comienzan bajas (p. Ej., A dosis que no exceden los 40 mg diarios) y se incrementan gradualmente. [21] [22]

Se ha demostrado que el mantenimiento con metadona reduce la transmisión de virus sanguíneos asociados con la inyección de opioides, como la hepatitis B y C, y / o el VIH. [21] Los principales objetivos del mantenimiento con metadona son aliviar los antojos de opioides, suprimir el síndrome de abstinencia y bloquear los efectos eufóricos asociados con los opioides.

La dosificación crónica de metadona eventualmente conducirá a la neuroadaptación, caracterizada por un síndrome de tolerancia y abstinencia (dependencia). Sin embargo, cuando se usa correctamente en el tratamiento, se ha descubierto que la terapia de mantenimiento es médicamente segura, no sedante y puede proporcionar una recuperación lenta de la adicción a los opioides. [21] La metadona se ha utilizado ampliamente para las mujeres embarazadas adictas a los opioides. [21]

Dolor

La metadona se usa como analgésico en el dolor crónico, a menudo en rotación con otros opioides . [23] [24] Debido a su actividad en el receptor NMDA , puede ser más eficaz contra el dolor neuropático ; por la misma razón, la tolerancia a los efectos analgésicos puede ser menor que la de otros opioides. [25] [26]

Efectos adversos

Expertos en adicciones en psiquiatría, química, farmacología, ciencias forenses, epidemiología y los servicios policiales y legales dedicados al análisis delfico de 20 drogas recreativas populares. La metadona callejera ocupó el cuarto lugar en dependencia, el quinto en daño físico y el quinto en daño social. [27]

Los efectos adversos de la metadona incluyen: [28]

  • Sedación
  • estreñimiento [29] [30]
  • Enrojecimiento [30]
  • Transpiración [30]
  • Intolerancia al calor
  • Mareos [29] [31] [32] o desmayos [29] [31] [32]
  • Debilidad [30]
  • Fatiga crónica , somnolencia [30] y agotamiento.
  • Problemas para dormir como somnolencia, [29]
  • Pupilas constreñidas
  • Sequedad de boca [29] [30]
  • Náuseas [29] [30] y vómitos [29] [30]
  • Presión arterial baja
  • Dolor de cabeza [30]
  • Problemas cardíacos como dolor en el pecho [29] [31] o latidos cardíacos rápidos / fuertes [29] [31] [32]
  • Ritmos cardíacos anormales [32] [33]
  • Problemas respiratorios como dificultad para respirar, [29] [31] respiración lenta o superficial ( hipoventilación ), [29] [31] aturdimiento, [29] [31] [32] o desmayos [29] [31]
  • aumento de peso [30]
  • Pérdida de memoria
  • Picor
  • Dificultad para orinar [30]
  • Hinchazón de manos, brazos, pies y piernas [30]
  • Cambios de humor , [30] euforia, desorientación
  • Visión borrosa [30]
  • Disminución de la libido , [29] [30] dificultad para alcanzar el orgasmo , [29] o impotencia [29] [30]
  • Períodos menstruales perdidos , [30]
  • Erupción cutanea
  • Apnea central del sueño

Síntomas de abstinencia

Síntomas físicos

  • Aturdimiento [34]
  • Lagrimeo de los ojos [34] [35]
  • Midriasis (pupilas dilatadas) [34]
  • Fotofobia (sensibilidad a la luz)
  • Síndrome de hiperventilación (respiración demasiado rápida / profunda)
  • Nariz que moquea [35]
  • Bostezando
  • Estornudos [35]
  • Náuseas , [34] [35] vómitos, [34] [35] y diarrea [34]
  • Fiebre [35]
  • Sudando [34]
  • Escalofríos [35]
  • Temblores [34] [35]
  • Acatisia (inquietud)
  • Taquicardia (latidos cardíacos rápidos) [35]
  • Dolores [34] y dolores, a menudo en las articulaciones o piernas
  • Sensibilidad al dolor elevada
  • Presión arterial demasiado alta ( hipertensión , puede causar un derrame cerebral)

Síntomas cognitivos

  • Ideación suicida
  • Susceptibilidad a los antojos [34]
  • Depresión [34]
  • Orgasmo espontáneo
  • Insomnio prolongado
  • Delirio
  • Alucinaciones auditivas
  • Alucinaciones visuales
  • Aumento de la percepción de olores ( olfato ), reales o imaginarios.
  • Aumento marcado del deseo sexual
  • Agitación
  • Ansiedad [34]
  • Trastorno de pánico
  • Nerviosismo [34]
  • Paranoia
  • Alucinaciones
  • Apatía
  • Anorexia (síntoma)

Se informa que los síntomas de abstinencia de la metadona son significativamente más prolongados que la abstinencia de opioides con vidas medias más cortas.

Cuando se usa para la terapia de mantenimiento con opioides, la metadona generalmente se administra como un líquido oral. Se ha implicado a la metadona en la contribución a una caries dental significativa . La metadona causa sequedad en la boca , lo que reduce el papel protector de la saliva en la prevención de la caries. Otros mecanismos putativos de la caries dental relacionada con la metadona incluyen el ansia de carbohidratos relacionados con los opioides, el cuidado dental deficiente y la disminución general de la higiene personal. Estos factores, combinados con la sedación, se han relacionado con la causa de un daño dental extenso. [36] [37]

Advertencia de caja negra

La metadona tiene la siguiente advertencia de recuadro negro de la FDA de EE. UU.: [38]

  • Riesgo de adicción y abuso
  • Depresión respiratoria potencialmente mortal
  • Sobredosis letal por ingestión accidental.
  • Prolongación del intervalo QT [39]
  • Síndrome de abstinencia de opioides neonatal en hijos de mujeres embarazadas
  • Interacciones farmacológicas CYP450
  • Riesgos cuando se usa con benzodiazepinas y otros supresores del SNC, incluido el alcohol.
  • Se requiere un programa certificado de tratamiento de opioides según la ley federal (42 CFR 8.12) cuando se dispensa metadona para el tratamiento de la adicción a los opioides o la desintoxicación.

Sobredosis

La mayoría de las personas que han tomado una sobredosis de metadona pueden presentar algunos de los siguientes síntomas:

  • Miosis (pupilas constreñidas) [40]
  • Vómitos [41]
  • Hipoventilación (respiración demasiado lenta / superficial) [40]
  • Somnolencia , [40] somnolencia, desorientación, sedación, falta de respuesta
  • Piel fría, pegajosa (húmeda) y pálida [40]
  • Cojear los músculos, [40] dificultad para mantenerse despierto, náuseas
  • Pérdida del conocimiento [40] y coma [40]

La depresión respiratoria de una sobredosis se puede tratar con naloxona . [35] Se prefiere la naloxona a la naltrexona, un antagonista más nuevo de acción prolongada.. A pesar de la duración de acción mucho más prolongada de la metadona en comparación con la heroína y otros agonistas de acción más corta y la necesidad de dosis repetidas del antagonista naloxona, todavía se usa para la terapia de sobredosis. Como la naltrexona tiene una vida media más larga, es más difícil de titular. Si se administra una dosis demasiado grande del antagonista opioide a una persona dependiente, se producirán síntomas de abstinencia (posiblemente graves). Cuando se usa naloxona, la naloxona se eliminará rápidamente y la abstinencia será de corta duración. Las dosis de naltrexona tardan más en eliminarse del sistema de la persona. Un problema común en el tratamiento de las sobredosis de metadona es que, dada la acción corta de la naloxona (en comparación con la metadona de acción extremadamente prolongada), una dosis de naloxona administrada a una persona con sobredosis de metadona funcionará inicialmente para sacar a la persona de la sobredosis,pero una vez que desaparece el efecto de la naloxona, si no se administra más naloxona, la persona puede volver a sufrir una sobredosis (según el tiempo y la dosis de metadona ingerida).

Tolerancia y dependencia

Al igual que con otros medicamentos opioides, la tolerancia y la dependencia generalmente se desarrollan con dosis repetidas. Existe alguna evidencia clínica de que la tolerancia a la analgesia es menor con metadona en comparación con otros opioides; esto puede deberse a su actividad en el receptor de NMDA. La tolerancia a los diferentes efectos fisiológicos de la metadona varía; la tolerancia a las propiedades analgésicas puede o no desarrollarse rápidamente, pero la tolerancia a la euforia generalmente se desarrolla rápidamente, mientras que la tolerancia al estreñimiento, sedación y depresión respiratoria se desarrolla lentamente (si es que alguna vez ocurre). [42]

Conduciendo

El tratamiento con metadona puede afectar la capacidad de conducción. [43] Según un estudio de la Universidad de Queensland, los consumidores de drogas participaron significativamente más en accidentes graves que los no abusadores. En el estudio de un grupo de 220 drogadictos, la mayoría de ellos polidrogas, 17 estuvieron involucrados en choques que mataron a personas, en comparación con un grupo de control de otras personas seleccionadas al azar que no estaban involucradas en choques fatales. [44] Sin embargo, se han realizado múltiples estudios que verifican la capacidad de conducir de los pacientes de mantenimiento con metadona. [45]En el Reino Unido, las personas a las que se les prescribe metadona oral pueden continuar conduciendo después de haber completado satisfactoriamente un examen médico independiente que incluirá un examen de orina en busca de drogas. La licencia se emitirá por 12 meses a la vez e incluso entonces, solo después de una evaluación favorable de su propio médico. [46] Las personas a las que se les prescribe metadona para administración intravenosa o intramuscular no pueden conducir en el Reino Unido, principalmente debido al aumento de los efectos de sedación que puede causar esta vía de uso.

Mortalidad

En los Estados Unidos, las muertes relacionadas con la metadona se cuadriplicaron con creces en el período de cinco años entre 1999 y 2004. Según el Centro Nacional de Estadísticas de Salud de EE. UU., [47] así como una serie de 2006 en la Charleston Gazette (Virginia Occidental) , [48] ​​los médicos forenses indicaron que la metadona contribuyó a 3.849 muertes en 2004. Ese número aumentó de 790 en 1999. Aproximadamente el 82 por ciento de esas muertes se clasificaron como accidentales, y la mayoría de las muertes involucraron combinaciones de metadona con otras drogas (especialmente benzodiazepinas ) .

Aunque las muertes por metadona van en aumento, las muertes asociadas a la metadona no son causadas principalmente por metadona destinada a programas de tratamiento con metadona, según un panel de expertos convocado por la Administración de Servicios de Salud Mental y Abuso de Sustancias , que publicó un informe titulado "Metadona -Mortalidad asociada, informe de una evaluación nacional ”. El informe de consenso concluye que "aunque los datos siguen siendo incompletos, los participantes de la reunión de Evaluación Nacional coincidieron en que las tabletas de metadona o Diskets® distribuidos a través de canales distintos a los programas de tratamiento con opioides probablemente sean los factores centrales en la mortalidad asociada a la metadona". [49]

En 2006, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Emitió una advertencia sobre la metadona, titulada "El uso de metadona para controlar el dolor puede provocar la muerte". La FDA también revisó el prospecto del medicamento. El cambio eliminó la información anterior sobre la dosis habitual para adultos. The Charleston Gazette informó que "el lenguaje antiguo sobre la 'dosis habitual para adultos' era potencialmente mortal, según los especialistas en dolor". [50]

Farmacología

  • v
  • t
  • mi
Afinidades de unión al receptor de los isómeros de metadona [51] [52]
CompuestoLas afinidades ( K i , en nM )Ratios
MORINSECTOKORSERTNETONMDARM: D: KSERT: NET
Metadona racémica1,7435405DAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE2.500–8.3001: 256: 238DAKOTA DEL NORTE
Dextromedona19,7960137099212,7002.600–7.4001:49:701:13
Levomedona0,9453711.86014,17022.800–3.4001: 393: 19681:50

La metadona actúa uniéndose al receptor opioide µ , pero también tiene cierta afinidad por el receptor NMDA , un receptor ionotrópico de glutamato . La metadona es metabolizada por CYP3A4 , CYP2B6 , CYP2D6 , y es un sustrato , o en este caso diana, de la proteína de salida de la glicoproteína P , una proteína que ayuda a bombear sustancias extrañas fuera de las células, en los intestinos y el cerebro . La biodisponibilidad y la vida media de eliminación de la metadona están sujetas a importantesvariabilidad interindividual . Su principal vía de administración es la oral . Los efectos adversos incluyen sedación, hipoventilación , estreñimiento y miosis , además de tolerancia, dependencia y dificultades de abstinencia. El período de abstinencia puede ser mucho más prolongado que con otros opioides, desde dos semanas hasta varios meses.

La vida media metabólica de la metadona difiere de su duración de acción. La vida media metabólica es de 8 a 59 horas (aproximadamente 24 horas para las personas tolerantes a los opioides y 55 horas en las personas que nunca han recibido opioides), en contraposición a una vida media de 1 a 5 horas para la morfina. [6] La duración de la vida media de la metadona permite la exhibición de efectos depresores respiratorios durante un período prolongado en personas que no han recibido opioides. [6]

Mecanismo de acción

La levomedona (el enantiómero L ) es un agonista del receptor opioide μ con mayor actividad intrínseca que la morfina, pero menor afinidad. [53] La dextromedona (el enantiómero S ) no afecta los receptores opioides, pero se une al receptor glutamatérgico NMDA ( N- metil- D- aspartato) y actúa como antagonista contra el glutamato . Se ha demostrado que la metadona reduce el dolor neuropático en modelos de rata, principalmente a través del antagonismo del receptor NMDA. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso central.. Los receptores NMDA tienen un papel muy importante en la modulación de la excitación a largo plazo y la formación de la memoria. Antagonistas de NMDA como dextrometorfano (DXM, un supresor de la tos), ketamina (un anestésico disociativo), tiletamina (un anestésico veterinario) e ibogaína (del árbol africano Tabernanthe iboga) están siendo estudiados por su papel en la disminución del desarrollo de la tolerancia a los opioides y, en la medida de lo posible, en la eliminación de la adicción / tolerancia / abstinencia, posiblemente al alterar los circuitos de la memoria. Actuar como un antagonista de NMDA puede ser un mecanismo por el cual la metadona disminuye el deseo de opioides y la tolerancia, y se ha propuesto como un posible mecanismo por su distinguida eficacia en el tratamiento del dolor neuropático. El dextrorotary forma ( dextromethadone ), que actúa como un antagonista del receptor de NMDA y está desprovisto de actividad opioide, se ha demostrado que producen analgesia en modelos experimentales de dolor crónico. La metadona también actuó como un potente neuronal α 3 β 4 no competitivo. receptor de acetilcolina nicotínico antagonista en receptores de rata, expresada en líneas celulares de riñón de embriones humanos. [54]

Metabolismo

La metadona tiene un metabolismo lento y una solubilidad en grasas muy alta , lo que la hace más duradera que los medicamentos a base de morfina. La metadona tiene una vida media de eliminación típica de 15 a 60 horas con una media de alrededor de 22. Sin embargo, las tasas de metabolismo varían mucho entre los individuos, hasta un factor de 100, [55] [56] que van desde tan solo 4 horas a hasta 130 horas, [57] o incluso 190 horas. [58] Esta variabilidad aparentemente se debe a la variabilidad genética en la producción de las enzimas citocromo asociadas CYP3A4 , CYP2B6 y CYP2D6.. Muchas sustancias también pueden inducir, inhibir o competir con estas enzimas afectando aún más (a veces peligrosamente) la vida media de la metadona. Con frecuencia, una vida media más prolongada permite la administración solo una vez al día en los programas de desintoxicación y mantenimiento de opioides . Las personas que metabolizan la metadona rápidamente, por otro lado, pueden requerir una dosis dos veces al día para obtener un alivio suficiente de los síntomas y evitar picos y valles excesivos en sus concentraciones sanguíneas y los efectos asociados. [57] Esto también puede permitir dosis totales más bajas en algunas de estas personas. La actividad analgésica es más corta que la vida media farmacológica; la dosificación para el control del dolor generalmente requiere múltiples dosis por día, normalmente dividiendo la dosis diaria para su administración en intervalos de 8 horas. [59]

La principal vía metabólica implica la N- desmetilación por CYP3A4 en el hígado y el intestino para dar 2-etiliden-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina (EDDP). [2] [60] Este producto inactivo, así como la 2-etil-5-metil-3,3-difenil-1-pirrolina inactiva (EMDP), producida por una segunda N- desmetilación, son detectables en la orina de los que toman metadona.

  • Metadona y sus dos metabolitos principales

  • Metadona

  • EDDP

  • EDMP

Ruta de administración

La vía de administración más común en una clínica de metadona es en una solución oral racémica , aunque en Alemania, solo se ha usado tradicionalmente el enantiómero R (el isómero óptico L ), ya que es responsable de la mayoría de los efectos opioides deseados. [57] La forma de isómero único se está volviendo menos común debido a los mayores costos de producción.

La metadona está disponible en píldora tradicional, tableta sublingual y dos formulaciones diferentes diseñadas para que la persona la beba. Las formas bebibles incluyen tabletas líquidas listas para dispensar (que se venden en los Estados Unidos como metadosis) y Diskets® (conocidas en la calle como "obleas" o "galletas") que se dispersan en agua para administración oral, utilizadas en una forma similar moda a Alka-Seltzer. La forma líquida es la más común ya que permite cambios de dosis más pequeños. La metadona es casi tan eficaz cuando se administra por vía oral como por inyección. La medicación oral suele ser preferible porque ofrece seguridad, simplicidad y representa un paso más allá del abuso de drogas inyectables en quienes se recuperan de la adicción. Las regulaciones federales de EE. UU. Exigen la forma oral en los programas de tratamiento de adicciones. [61] La inyección de pastillas de metadona puede provocar el colapso de las venas, hematomas, hinchazón y posiblemente otros efectos dañinos. Las píldoras de metadona a menudo contienen talco que, cuando se inyecta, produce un enjambre de pequeñas partículas sólidas en la sangre, lo que provoca numerosos coágulos sanguíneos menores. [62] [63]Estas partículas no se pueden filtrar antes de la inyección y se acumularán en el cuerpo con el tiempo, especialmente en los pulmones y los ojos, produciendo diversas complicaciones como la hipertensión pulmonar , una enfermedad irreversible y progresiva. [64] [65] [66] La formulación que se vende bajo la marca Methadose (suspensión líquida aromatizada para dosificación oral, comúnmente utilizada para fines de mantenimiento ) tampoco debe inyectarse. [67]

Los folletos de información incluidos en los paquetes de tabletas de metadona del Reino Unido indican que las tabletas son solo para uso oral y que el uso por cualquier otra vía puede causar daños graves. Además de esta advertencia, ahora se han incluido aditivos en la formulación del comprimido para dificultar su uso por vía intravenosa. [68]

Química

Detección en fluidos biológicos

La metadona y su metabolito principal, 2-etiliden-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina (EDDP), a menudo se miden en orina como parte de un programa de pruebas de abuso de drogas, en plasma o suero para confirmar un diagnóstico de intoxicación en víctimas hospitalizadas, o con sangre total para ayudar en una investigación forense de un tráfico u otra infracción criminal o un caso de muerte súbita. El historial de uso de metadona se considera al interpretar los resultados, ya que un consumidor crónico puede desarrollar tolerancia a dosis que incapacitarían a una persona que no haya recibido opioides. Los consumidores crónicos suelen tener valores basales elevados de metadona y EDDP. [69]

Conformación

La forma protonada de metadona adquiere una conformación extendida, mientras que la base libre es más compacta. En particular, se encontró que existe una interacción entre la amina terciaria y el carbono carbonilo de la función cetona (R 3 N •••> C = O) que limita la libertad de conformación de la molécula, aunque la distancia (291 pm por X -ray) es demasiado larga para representar un verdadero enlace químico. Sin embargo, representa la trayectoria inicial de ataque de una amina sobre un grupo carbonilo y fue una pieza importante de evidencia experimental para la propuesta del ángulo de Bürgi-Dunitz para reacciones de adición de carbonilo. [70]

Historia

40 mg de metadona

La metadona fue desarrollada en 1937 en Alemania por científicos que trabajaban para IG Farbenindustrie AG en Farbwerke Hoechst que buscaban un opioide sintético que pudiera crearse con precursores fácilmente disponibles, para resolver el problema de la escasez de opio en Alemania. [71] [72] El 11 de septiembre de 1941, Bockmühl y Ehrhart presentaron una solicitud de patente para una sustancia sintética que llamaron Hoechst 10820 o Polamidon (un nombre todavía en uso regular en Alemania) y cuya estructura tenía sólo una ligera relación con la morfina o los alcaloides opiáceos. [73] (Bockmühl y Ehrhart, 1949). Salió al mercado en 1943 y fue ampliamente utilizado por el ejército alemán durante la Segunda Guerra Mundial. [71]

En la década de 1930, la petidina (meperidina) entró en producción en Alemania; sin embargo, la producción de metadona, que entonces se estaba desarrollando bajo la designación Hoechst 10820, no se llevó adelante debido a los efectos secundarios descubiertos en las primeras investigaciones. [74] Después de la guerra, todas las patentes, nombres comerciales y registros de investigación alemanes fueron requisados ​​y expropiados por los Aliados. Los registros del trabajo de investigación del IG Farbenkonzern en Farbwerke Hoechst fueron confiscados por el Departamento de Inteligencia Comercial de los EE. UU., Investigados por un Comité Técnico Industrial del Departamento de Estado de los EE. UU. Y luego llevados a los EE. UU. [71]El informe publicado por el comité señaló que, si bien la metadona era potencialmente adictiva, producía menos sedación y depresión respiratoria que la morfina y, por lo tanto, era interesante como droga comercial. [71]

A principios de la década de 1950, también se investigó la metadona (la mayoría de las veces la mezcla de sales racémicas de HCl) para su uso como antitusivo. [75]

La isomedona , noracimedol , LAAM y normetadona se desarrollaron por primera vez en Alemania, el Reino Unido, Bélgica, Austria, Canadá y los Estados Unidos en los aproximadamente treinta años posteriores al descubrimiento de la petidina en 1937, el primer opioide sintético utilizado en medicina. Estos opioides sintéticos tienen una mayor duración y profundidad para saciar cualquier antojo de opioides y generan efectos analgésicos muy fuertes debido a su larga vida media metabólica y su fuerte afinidad por el receptor en los sitios receptores de opioides mu. Por lo tanto, imparten gran parte de los efectos saciantes y anti-adictivos de la metadona mediante la supresión de los antojos de drogas. [76]

Recién en 1947 el Consejo de Farmacia y Química de la Asociación Médica Estadounidense le dio al medicamento el nombre genérico de "metadona". Dado que los derechos de patente de IG Farbenkonzern y Farbwerke Hoechst ya no estaban protegidos, cada compañía farmacéutica interesada en la fórmula podía comprar los derechos para la producción comercial de metadona por solo un dólar (MOLL 1990).

La metadona fue introducida en los Estados Unidos en 1947 por Eli Lilly and Company como analgésico con el nombre comercial Dolophine. [71]

El nombre comercial Dolophine fue creado por Eli Lilly después de la Segunda Guerra Mundial y se usó en los Estados Unidos. Más tarde surgió un mito urbano de que el líder nazi Adolf Hitler ordenó la fabricación de metadona o que la marca 'Dolophine' recibió su nombre, probablemente debido a la similitud de "doloph" con "Adolph". (El término peyorativo "adolfina" aparecería a principios de la década de 1970. [77] [78] ) Sin embargo, el nombre "Dolophine" era una contracción de "Dolo" de la palabra latina dolor (dolor), y finis , la palabra latina para "fin". Por lo tanto, Dolophine significa literalmente "fin del dolor". [79]

sociedad y Cultura

Nombres de marca

Las marcas incluyen Dolophine, Symoron, Amidone, Methadose, Physeptone, Metadon, Metadol, Metadol-D, Heptanon y Heptadon, entre otros.

Costo

En los EE. UU., Las tabletas de metadona genéricas son económicas, con precios minoristas que oscilan entre $ 0.25 y $ 2.50 por dosis diaria definida . [80] Las tabletas de metadona de marca pueden costar mucho más.

Las clínicas de mantenimiento de metadona en los EE. UU. Pueden estar cubiertas por seguros privados, Medicaid o Medicare . [81] Medicare cubre la metadona bajo el beneficio de medicamentos recetados, Parte D de Medicare, cuando se receta para el dolor, pero no cuando se usa para el tratamiento de la dependencia de opioides porque no se puede dispensar en una farmacia minorista para este propósito. [82]En California, el tratamiento de mantenimiento con metadona está cubierto por el beneficio médico. La elegibilidad de los pacientes para el tratamiento de mantenimiento con metadona suele depender de que estén inscritos en el asesoramiento por abuso de sustancias. Las personas que reciben mantenimiento con metadona en los EE. UU. Tienen que pagar en efectivo o, si están cubiertas por un seguro, deben completar un número predeterminado de horas por mes en grupos terapéuticos o asesoramiento. [83] El Programa de Rehabilitación de Dependencia de Alcohol y Drogas del Departamento de Asuntos de Veteranos (VA) de los Estados Unidos ofrece servicios de metadona a los veteranos elegibles inscritos en el sistema de atención médica de VA. [84]

Los análisis de costos del tratamiento de mantenimiento con metadona (MMT) a menudo comparan el costo de las visitas a la clínica con los costos sociales generales del uso ilícito de opioides. [85] [86] Un análisis de costos preliminar realizado en 2016 por el Departamento de Defensa de EE. UU. Determinó que el tratamiento con metadona, que incluye servicios psicosociales y de apoyo, puede costar un promedio de $ 126.00 por semana o $ 6.552.00 por año. [87] El costo promedio de un año completo de tratamiento de mantenimiento con metadona es de aproximadamente $ 4,700 por paciente, mientras que un año completo de prisión cuesta aproximadamente $ 24,000 por persona. [88]

Controversia

La sustitución de la metadona como tratamiento de la adicción a los opioides ha sido criticada en las ciencias sociales por su papel en el control social de los adictos. [89] Se sugiere que la metadona no funciona tanto para frenar la adicción como para redirigirla y mantener la dependencia de los canales autorizados. Varios autores aplican un análisis foucaultiano a la prescripción y uso generalizado de la droga en instituciones como prisiones, hospitales y centros de rehabilitación. [90] Dicha crítica se centra en la noción de que la adicción a sustancias se reformula con un modelo de enfermedad. Así, la metadona, que imita los efectos de los opioides y vuelve dócil al adicto, se etiqueta como un "tratamiento" y así logra los objetivos disciplinarios de manejar los "indeseables".[89]

Regulación

Estados Unidos y canadá

La metadona es una sustancia controlada de la Lista I en Canadá y la Lista II en los Estados Unidos, con un ACSCN de 9250 y una cuota de fabricación agregada anual de 2014 de 31,875 kilos para la venta. El intermedio de metadona también está controlado, bajo ACSCN 9226 también bajo la Lista II, con una cuota de 38.875 kilos. En la mayoría de los países del mundo, la metadona está igualmente restringida. Las sales de metadona en uso son el hidrobromuro (relación de conversión de base libre 0,793), hidrocloruro (0,894) y HCl monohidrato (0,850). [91] La metadona también está regulada internacionalmente como sustancia controlada de la Lista I en virtud de la Convención Única de las Naciones Unidas sobre Estupefacientes de 1961. [92] [93]

Clínicas de metadona

En los Estados Unidos, la prescripción de metadona requiere un control intensivo y debe obtenerse en persona a través de un programa de tratamiento con opioides, conocido coloquialmente como "clínica de metadona", cuando se prescribe para el trastorno por consumo de opioides (OUD). [94] Según las leyes federales, la metadona no puede ser recetada por un médico y obtenida en una farmacia para tratar la adicción. Debido a su larga vida media, la metadona casi siempre se prescribe para tomarse en una sola dosis diaria. En casi todas las clínicas de metadona en los EE. UU., Los pacientes deben visitar una clínica para recibir y tomar su dosis bajo la supervisión de una enfermera.Tanto los pacientes que son nuevos en el tratamiento con metadona como los pacientes de alto riesgo, como los que consumen drogas y alcohol, incluido el cannabis, deben visitar la clínica todos los días (todas las mañanas). [95] [96] Sin embargo, algunas clínicas cierran los días festivos nacionales y proporcionan dosis a los pacientes para que se las lleven a casa.

Metadona 'para llevar' o 'para llevar'

Después de 90 días a 6 meses (según la clínica), si los pacientes cumplen con los criterios de la clínica, generalmente son elegibles para recibir dosis de metadona para llevar a casa. Por lo tanto, se les puede permitir tomar de uno a seis días para visitar la clínica una o dos veces por semana en lugar de todos los días. De acuerdo con las regulaciones de la DEA y SAMHSA, los pacientes que usan otros medicamentos no son elegibles para la metadona para llevar a casa. [97]

En los últimos años, pacientes, médicos, enfermeras, quienes trabajan en el campo de la adicción y defensores de muchos tipos han criticado duramente las regulaciones extremadamente estrictas con respecto a la metadona para llevar a casa. Los defensores de la reforma de las regulaciones de la metadona argumentan que la metadona podría ser mucho más efectiva si no fuera necesario que los pacientes visiten las clínicas todos los días. Muchos adictos que buscan tratamiento generalmente evitan la metadona o la ven como un último recurso, específicamente porque no quieren tener que ir a una clínica todos los días para recibir sus medicamentos. [98] [99]

Otros paises

En Rusia , el tratamiento con metadona es ilegal. En 2008, el Inspector Sanitario Jefe de Rusia, Gennadiy Onishchenko , afirmó que los funcionarios de salud rusos no están convencidos de la eficacia de la metadona en el tratamiento de adictos a la heroína y / o opioides. En lugar de una terapia de reemplazo y una reducción gradual del uso indebido de drogas ilícitas, los médicos rusos fomentan el cese inmediato y la abstinencia. Los adictos se dan generalmente sedantes y no opioides analgésicos con el fin de hacer frente a los síntomas de abstinencia. [100] El asistente del futbolista brasileño Robson Oliveira fue arrestado en 2019 al llegar a Rusia con tabletas de metadona vendidas legalmente en otros países y ha estado en la cárcel desde entonces por lo que se considerótráfico de drogas bajo la ley rusa. [101]

En 2015, China tenía el programa de tratamiento de mantenimiento con metadona más grande con más de 250.000 personas en más de 650 clínicas en 27 provincias. [102]

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enlaces externos

  • "Metadona" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Metadona , Administración de Servicios de Salud Mental y Abuso de Sustancias, Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU.
  • Disminución del mantenimiento con metadona
  • Patente DE 711069 , Dr. Max Bockmuehl y Dr. Gustav Ehrhart, "Verfahren zur Darstellung von basechen Estern", publicada el 25 de septiembre de 1941, expedida el 25 de septiembre de 1941, asignada a IG Farbenindustrie AG 
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