Michael Morris Rosbash (nacido el 7 de marzo de, 1944) es un americano en genética y cronobiólogo . Rosbash es profesor e investigador de la Universidad Brandeis [1] e investigador del Instituto Médico Howard Hughes . El grupo de investigación de Rosbash clonó el gen del período de Drosophila en 1984 y propuso el ciclo de retroalimentación negativa de traducción de transcripción [2] para los relojes circadianos en 1990. En 1998, descubrieron el gen del ciclo , el gen del reloj y el fotorreceptor de criptocromo en Drosophila mediante el uso deadelantar la genética , identificando primero el fenotipo de un mutante y luego determinando la genética detrás de la mutación. Rosbash fue elegido miembro de la Academia Nacional de Ciencias en 2003. Junto con Michael W. Young y Jeffrey C. Hall , recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2017 "por sus descubrimientos de los mecanismos moleculares que controlan el ritmo circadiano". [3] [4]
Michael Rosbash | |
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Nació | Michael Morris Rosbash 7 de marzo de 1944 Kansas City , Misuri , EE. UU. |
Nacionalidad | americano |
alma mater | Instituto de Tecnología de California ( BS ) Instituto de Tecnología de Massachusetts ( MS , PhD ) |
Esposos) | Nadja Abovich |
Premios | Premio Gruber de Neurociencia (2009) Premio Nobel de Fisiología o Medicina (2017) |
Carrera científica | |
Campos | Cronobiología genética |
Instituciones | Universidad de Edimburgo Universidad Brandeis Instituto Médico Howard Hughes |
Asesor de doctorado | Sheldon Penman |
La vida
Michael Rosbash nació en Kansas City , Missouri. Sus padres, Hilde y Alfred Rosbash, eran refugiados judíos que abandonaron la Alemania nazi en 1938. [5] [6] Su padre era cantor , que, en el judaísmo, es una persona que canta servicios de adoración. La familia de Rosbash se mudó a Boston cuando él tenía dos años y desde entonces ha sido un ávido fanático de los Medias Rojas .
Inicialmente, Rosbash estaba interesado en las matemáticas, pero un curso de biología en el Instituto de Tecnología de California (Caltech) y un verano de trabajo en el laboratorio de Norman Davidson lo guiaron hacia la investigación biológica. Rosbash se graduó de Caltech en 1965 con una licenciatura en química, pasó un año en el Institut de Biologie Physico-Chimique en París con la Beca Fulbright y obtuvo un doctorado en biofísica en 1970 del Instituto de Tecnología de Massachusetts con Sheldon Penman. Después de pasar tres años en una beca postdoctoral en genética en la Universidad de Edimburgo , Rosbash se unió a la facultad de la Universidad Brandeis en 1974.
Rosbash está casado con su colega científica Nadja Abovich y tiene una hijastra llamada Paula y una hija llamada Tanya. [7]
Investigar
La investigación de Rosbash se centró inicialmente en el metabolismo y procesamiento del ARNm ; El ARNm es el enlace molecular entre el ADN y la proteína . Después de llegar a Brandeis, Rosbash colaboró con su compañero de trabajo Jeffrey Hall [8] e investigó las influencias genéticas en los ritmos circadianos del reloj biológico interno. Utilizaron Drosophila melanogaster para estudiar patrones de actividad y descanso. En 1984, Rosbash y Hall clonaron el primer gen del reloj de Drosophila , punto . Tras el trabajo realizado por el becario postdoctoral, Paul Hardin , al descubrir que el ARNm del período y su proteína asociada (PER) tenían niveles fluctuantes durante el ciclo circadiano, en 1990 propusieron un modelo de bucle de retroalimentación negativa de traducción de transcripción (TTFL) como base de el reloj circadiano . [9] Siguiendo esta propuesta, analizaron los elementos que componen otras partes del reloj. En mayo de 1998, Rosbash et al. encontraron un homólogo para el reloj de mamíferos que realizaba la misma función de activar la transcripción de per y tim que procedieron a llamar dClock. [10] También en mayo de 1998, Rosbash et al. descubrió en Drosophila el ciclo del gen del reloj, un homólogo del gen bmal1 de los mamíferos. [11] En noviembre de 1998, Rosbash et al. descubrió el mutante cry b Drosophila , lo que llevó a la conclusión de que la proteína criptocromo está involucrada en la fotorrecepción circadiana. [12]
Cronología de los principales descubrimientos
- 1984: clonó el gen del período de Drosophila
- 1990: Se propuso el bucle de retroalimentación negativa de la traducción de la transcripción [2] para los relojes circadianos.
- 1998: Identificó el gen del reloj de Drosophila
- 1998: Identificación del gen del ciclo de Drosophila
- 1998: criptocromo identificado como un fotorreceptor circadiano de Drosophila
- 1999: se identificaron las neuronas LN V como el principal marcapasos circadiano de Drosophila
investigación de ARNm
Rosbash comenzó a estudiar el procesamiento de ARNm como estudiante de posgrado en el Instituto de Tecnología de Massachusetts . Su trabajo en Saccharomyces cerevisiae ha revelado las enzimas, proteínas y orgánulos subcelulares y su convergencia sobre el ARNm en un orden específico para traducir el ARNm en proteínas. Los pasos en falso en este proceso se han relacionado con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer , por lo que este trabajo es fundamental para una mejor comprensión y tratamiento de las enfermedades. [13]
Descubrimiento de TTFL circadiano en Drosophila
En 1990, Rosbash, Hall y Hardin descubrieron el papel del gen del período (per) en el oscilador circadiano de Drosophila . Descubrieron que los niveles de proteína PER fluctúan en ciclos de luz y oscuridad, y estas fluctuaciones persisten en la oscuridad constante. De manera similar, la abundancia por ARNm también tiene una expresión rítmica que se une a los ciclos de luz y oscuridad. En la cabeza de la mosca, los niveles de ARNm oscilan en ciclos de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad, así como en oscuridad constante. Los niveles de ARNm alcanzaron su punto máximo al comienzo de la noche subjetiva seguida de un pico en los niveles de proteína PER aproximadamente 6 horas más tarde. Los genes per mutados afectaron el ciclo de mRNA per. A partir de estos datos experimentales, Rosbash, Hall y Hardin plantearon la hipótesis de que la proteína PER está involucrada en un ciclo de retroalimentación negativa [2] que controla los niveles de ARNm, y que este ciclo de retroalimentación de transcripción-traducción es una característica central del reloj circadiano de Drosophila . [9]
También observaron otras dos mutaciones del período sin sentido único , por S y por L1 . Estas mutaciones hacen que el pico de la actividad nocturna se produzca antes y después, respectivamente, en comparación con las moscas per + de tipo salvaje . Descubrieron que los niveles de ARN para per S y per L1 también muestran una rítmica clara. Al igual que la actividad locomotora, la expresión máxima se desplaza antes para por S y más tarde para por L1 . [9]
Transformaron las moscas de mutación nula del período 0 con una pieza de 7.2 kb de funcional por ADN, y midieron los niveles de ARNm en el locus por 0 y el locus nuevo. Después de la transformación, los niveles de ARNm eran rítmicos tanto en el locus original como en el nuevo. El locus per 0 fue capaz de transcribir por ARNm normal y traducir la proteína PER normal, lo que significa que la ritmicidad fue rescatada por la proteína PER funcional transcrita y traducida de la pieza de 7.2 kb de per ADN. Hay un ciclo de retroalimentación en juego en el que el ciclo de los niveles de proteína PER en el nuevo locus se retroalimenta para dictar el ciclo de los niveles de ARNm en el locus por 0 original . [9] En 1992, Rosbash volvió a colaborar con Jeffrey Hall y Paul Hardin para examinar más de cerca los mecanismos del TTFL. Se preguntaron específicamente acerca de la regulación de las fluctuaciones de los niveles de ARNm en el período y descubrieron que los niveles de ARNm estaban regulados transcripcionalmente. Esto fue respaldado por la evidencia de que los ciclos de ARN por precursor tienen la misma fase que las transcripciones maduras y oscilan con respecto al tiempo de Zeitgeber (ZT). Otra evidencia de la regulación transcripcional es que el promotor por gen es suficiente para conferir el ciclo al ARNm heterólogo . [14]
Desafíos para el modelo TTFL en Drosophila
El grupo de Akhilesh Reddy ha demostrado, utilizando una variedad de técnicas ómicas insesgadas (secuenciación de ARN, proteómica, metabolómica) que las células de Drosophila S2 muestran ritmos moleculares circadianos. [15] Estas células no expresan "genes reloj" conocidos, incluidos per y tim . [15] [16] [17] La introducción de las proteínas PER y TIM en las células no causa ritmicidad de estas células como se lee por la abundancia o fosforilación de las proteínas PER y TIM. [17] [18] Estas celdas fueron consideradas como "sin reloj" por el campo de moscas hasta ahora. [18] [17] Estos hallazgos corroboran el trabajo anterior al demostrar que el modelo TTFL del mecanismo de relojería de la mosca no puede explicar la generación de ritmos circadianos. [15]
Descubrimiento del gen reloj de Drosophila
Rosbash et al. Identificaron un probable homólogo del gen de ratón previamente descubierto Clock . por clonación del gen de Drosophila definido por la mutación Jrk . A este gen se le dio el nombre de Reloj de Drosophila . Se ha demostrado que dClock interactúa directamente con las cajas E per y tim y contribuye a la transcripción circadiana de estos genes. La mutación Jrk interrumpe el ciclo de transcripción de per y tim. También da como resultado un comportamiento completamente arrítmico en oscuridad constante para los mutantes homocigotos y aproximadamente la mitad demostró un comportamiento arrítmico en heterocigotos. Los homocigotos Jrk expresaron niveles bajos, sin ciclos, de ARNm per y tim, así como proteína PER y TIM. A partir de esto, se concluyó que la arritmicidad conductual en Jrk se debía a un defecto en la transcripción de per y tim. Esto indicó que dClock estaba involucrado en la activación transcripcional de per y tim. [10]
Descubrimiento del gen del ciclo de Drosophila
En 1998, Rosbash et al. descubrió el nuevo ciclo del gen del reloj , un homólogo del gen Bmal1 de los mamíferos . Los mutantes homocigotos del ciclo 0 son arrítmicos en la actividad locomotora y las moscas del ciclo heterocigoto 0 / + tienen ritmos robustos con un período alterado de ritmicidad. El análisis de transferencia Western muestra que los mutantes homocigóticos del ciclo 0 tienen muy poca proteína PER y TIM , así como niveles bajos de ARNm per y tim. Esto indica que la falta de ciclo conduce a una disminución de la transcripción de los genes per y tim. El mapeo meiótico colocó a cyc en el tercer cromosoma. Descubrieron dominios bHLH-PAS en cyc, lo que indica funciones de unión a proteínas y unión a ADN. [11]
Descubrimiento del criptocromo como fotorreceptor circadiano de Drosophila
En 1998, Rosbash et al. descubrió un mutante de Drosophila que exhibe niveles planos, no oscilantes de ARNm per y tim , debido a una mutación nula en el gen del criptocromo . Esta mutación se denominó bebé llorón o llanto b . El hecho de que los mutantes cry b no se sincronicen con los ciclos claros y oscuros indica que la función normal del criptocromo implica la fotorrecepción circadiana . [12]
Neuronas LN V como marcapasos circadiano principal de Drosophila
En Drosophila , se ha demostrado que ciertas neuronas laterales (LN ) son importantes para los ritmos circadianos, incluidas las neuronas dorsal (LN d ) y ventral (LN V ). Las neuronas LN V expresan PDF (factor de dispersión de pigmento), que inicialmente se planteó la hipótesis de que era una señal de salida de reloj. Los mutantes del gen del neuropéptido pdf (pdf 01 ), así como las moscas sometidas a ablación selectiva de LN V, produjeron respuestas de comportamiento similares. Ambos arrastrados por señales de luz externas, pero eran en gran parte arrítmicos en condiciones constantes. Algunas moscas en cada caso mostraron una rítmica débil y libre. Estos resultados llevan a los investigadores a creer que las neuronas LN V eran las neuronas marcapasos circadianas críticas y que la PDF era el principal transmisor circadiano. [19]
La investigación actual
En años más recientes, Rosbash ha estado trabajando en los aspectos neuronales cerebrales de los ritmos circadianos. Se han identificado siete grupos neuronales anatómicamente distintos que expresan todos los genes del reloj central. Sin embargo, los ARNm parecen expresarse de una manera circadiana y específica de neuronas, por lo que su laboratorio se ha interesado en determinar si esto proporciona un vínculo con las distintas funciones de ciertos grupos neuronales. También ha investigado los efectos de la luz en ciertos grupos neuronales y ha descubierto que un subgrupo es sensible a la luz cuando las luces están encendidas (amanecer) y otro es sensible a la luz cuando las luces están apagadas (anochecer). Se ha demostrado que las células del amanecer promueven la excitación, mientras que las células del crepúsculo promueven el sueño. [20]
En la actualidad, Rosbash continúa investigando el procesamiento del ARNm y los mecanismos genéticos que subyacen a los ritmos circadianos. También ha publicado una divertida reflexión sobre su vida científica. [21]
Posiciones
- Director del Centro Nacional Brandeis de Genómica del Comportamiento [22]
- La cátedra inaugural de neurociencia otorgada por Peter Gruber [23]
- Cofundador y miembro del Consejo Asesor Científico de Hypnion, Inc. [24]
- Miembro del Panel Asesor del Centro Nacional de Trastornos del Sueño de los NIH [25]
- Miembro, Centro de cronometraje biológico de la NSF
- Investigador del Instituto Médico Howard Hughes (1989-presente)
- Miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia (2007)
- Miembro de la Academia Nacional de Ciencias (2003)
- Miembro de la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias (1997)
- Becario Guggenheim (1989-1990) [26]
- Becaria Helen Hay Whitney (1971-1974) [27]
- Becario Fulbright (1965-1966) [28]
Premios
- Premio Nobel de Fisiología o Medicina (2017) [29]
- 12º Premio Wiley anual de ciencias biomédicas (2013) [30]
- Premio Massry (2012) [31]
- Premio Internacional Gairdner de Canadá (2012) [32]
- Premio Louisa Gross Horwitz de la Universidad de Columbia (2011) [28]
- Premio Gruber de Neurociencia (2009) [33]
- Regla de Aschoff (2008) [33]
- Premio Caltech Distinguished Alumni (2001) [34]
- Premio al desarrollo de la carrera de investigación de los NIH (1976-1980) [33]
Ver también
- Ritmo circadiano
- Reloj circadiano
- Periodo (gen)
Referencias
- ^ "Facultad de Ciencias de la vida - Michael Rosbash" . www.bio.brandeis.edu . Consultado el 2 de octubre de 2017 .
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enlaces externos
- Conferencias navideñas de 2000 sobre ciencia: genes mecánicos: descubrimientos en el tiempo biológico
- Mecanismos oscilatorios subyacentes al reloj circadiano de Drosophila
- Michael Rosbash en Nobelprize.orgincluida la Conferencia Nobel el 7 de diciembre de 2017 El reloj circadiano, la retroalimentación transcripcional y la regulación de la expresión genética