Period ( per ) es un gen ubicado en el cromosoma X de Drosophila melanogaster . Las oscilaciones en los niveles de tanto por transcripción como de su proteína PER correspondiente tienen un período de aproximadamente 24 horas y juntas juegan un papel central en el mecanismo molecular del reloj biológico de Drosophila que impulsa los ritmos circadianos en la eclosión y la actividad locomotora. [1] [2] Las mutaciones en el gen per pueden acortar ( por S ), alargar ( por L ) e incluso abolir ( por 0 ) el período del ritmo circadiano. [1]
por | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||
Organismo | ||||||
Símbolo | por | |||||
Entrez | 31251 | |||||
RefSeq (ARNm) | NM_080317 | |||||
RefSeq (Prot) | NP_525056 | |||||
UniProt | P07663 | |||||
Otros datos | ||||||
Cromosoma | X: 2,58 - 2,59 Mb | |||||
|
Descubrimiento
El gen del período y tres mutantes ( por S , por L y por 0 ) fueron aislados en un cribado de mutagénesis EMS por Ronald Konopka y Seymour Benzer en 1971. [3] Se encontró que las mutaciones por S , por L y por 0 eran no se complementan entre sí, por lo que se concluyó que los tres fenotipos se debían a mutaciones en un mismo gen. [3] El descubrimiento de mutantes que alteraron el período de los ritmos circadianos en la eclosión y la actividad locomotora ( por S y por L ) indicó el papel del gen per en el reloj mismo y no una vía de salida. El gen del período fue secuenciado por primera vez en 1984 por Michael Rosbash y sus colegas. [4] En 1998, se descubrió que per produce dos transcripciones (que solo se diferencian por el empalme alternativo de un único intrón no traducido) que codifican la proteína PER. [5]
Función
Reloj circadiano
En Drosophila , los niveles por ARNm oscilan con un período de aproximadamente 24 horas, alcanzando su punto máximo durante la noche subjetiva temprana. [1] El per por producto también oscila con un período de casi 24 horas, alcanzando un máximo de seis horas después por los niveles de mRNA durante la noche subjetiva media. [6] [ cita requerida ] Cuando aumentan los niveles de PER, aumenta la inhibición de por transcripción, lo que reduce los niveles de proteína. Sin embargo, dado que la proteína PER no puede unirse directamente al ADN, no influye directamente en su propia transcripción; alternativamente, inhibe sus propios activadores. [7] Después de que PER se produce a partir de per mRNA, se dimeriza con Timeless (TIM) y el complejo entra en el núcleo e inhibe los factores de transcripción de per y tim , el heterodímero CLOCK / CYCLE . [7] Este complejo CLOCK / CYCLE actúa como un activador transcripcional para per y tim al unirse a potenciadores específicos (llamados E-boxes ) de sus promotores. [7] [8] Por lo tanto, la inhibición de CLK / CYC reduce los niveles de ARNm per y tim , que a su vez disminuyen los niveles de PER y TIM. [7] Ahora, el criptocromo (CRY) es una proteína sensible a la luz que inhibe TIM en presencia de luz. [9] Cuando TIM no forma un complejo con PER, otra proteína, el doble de tiempo o DBT, fosforila el PER y lo dirige para su degradación. [10]
En los mamíferos, se observa un bucle de retroalimentación negativa de transcripción-traducción análogo . [11] Traducido de los tres homólogos de mamíferos de drosophila-per, una de las tres proteínas PER (PER1, PER2 y PER3) se dimeriza a través de su dominio PAS con una de las dos proteínas criptocromo (CRY1 y CRY2) para formar un elemento negativo de la reloj. [11] Este complejo PER / CRY se mueve hacia el núcleo tras la fosforilación por CK1-épsilon ( caseína quinasa 1 épsilon ) e inhibe el heterodímero CLK / BMAL1, el factor de transcripción que está unido a las cajas E de los tres per y dos cry promotores mediante dominios de unión a ADN básicos de hélice-bucle-hélice (BHLH). [11]
Los genes del período 1 y del período 2 de los mamíferos juegan un papel clave en el fotoentrenamiento del reloj circadiano a los pulsos de luz. [12] [13] Esto se vio por primera vez en 1999 cuando Akiyama et al. mostró que mPer1 es necesario para los cambios de fase inducidos por la liberación de luz o glutamato. [12] Dos años después, Albrecht et al. encontraron evidencia genética para respaldar este resultado cuando descubrieron que los mutantes mPer1 no pueden hacer avanzar el reloj en respuesta a un pulso de luz nocturna (ZT22) y que los mutantes mPer2 no pueden retrasar el reloj en respuesta a una luz nocturna temprana pulso (ZT14). [13] Por lo tanto, mPer1 y mPer2 son necesarios para el reajuste diario del reloj circadiano a las señales de luz ambiental normales. [13]
per también ha estado implicado en la regulación de varios procesos de salida del reloj biológico, incluida la actividad de apareamiento [14] y la respuesta al estrés oxidativo, [15] a través de experimentos por mutación y knockout.
Drosophila melanogaster tiene una variación natural en las repeticiones Thr-Gly, que ocurren a lo largo de una latitud cline. Las moscas con 17 repeticiones Thr-Gly se encuentran más comúnmente en el sur de Europa y 20 repeticiones Thr-Gly se encuentran más comúnmente en el norte de Europa. [dieciséis]
No circadiano
Además de sus funciones circadianas, per también se ha implicado en una variedad de otros procesos no circadianos.
El gen del período 2 de los mamíferos juega un papel clave en el crecimiento tumoral en ratones; los ratones con un knockout de mPer2 muestran un aumento significativo en el desarrollo del tumor y una disminución significativa en la apoptosis. [17] Se cree que esto se debe a la desregulación circadiana mPer2 de genes comunes de supresión tumoral y regulación del ciclo celular, como Ciclina D1 , Ciclina A , Mdm-2 y Gadd45 α , así como el factor de transcripción c-myc , que está controlado directamente por reguladores circadianos a través de reacciones mediadas por caja E. [17] Además, los ratones knockout para mPer2 muestran una mayor sensibilidad a la radiación gamma y al desarrollo de tumores, lo que implica aún más a mPer2 en el desarrollo del cáncer a través de su regulación de las vías de respuesta al daño del ADN. [17] Por lo tanto, el control circadiano de los genes controlados por reloj que funcionan en el control del crecimiento celular y la respuesta al daño del ADN puede afectar el desarrollo del cáncer in vivo . [17]
Se ha demostrado que per es necesario y suficiente para la formación de memoria a largo plazo (LTM) en Drosophila melanogaster . Los mutantes per muestran deficiencias en la formación de LTM que pueden rescatarse con la inserción de un transgén per y potenciarse con la sobreexpresión del gen per . [18] Esta respuesta está ausente en mutaciones de otros genes del reloj ( atemporal , dClock y ciclo ). [18] La investigación sugiere que la transmisión sináptica a través de células per- expresivas es necesaria para la recuperación de LTM. [18]
También se ha demostrado que per alarga la vida útil de la mosca de la fruta, lo que sugiere un papel en el envejecimiento. [19] Este resultado, sin embargo, sigue siendo controvertido, ya que los experimentos no han sido repetidos con éxito por otro grupo de investigación.
En ratones, se ha demostrado que existe un vínculo entre per2 y la ingesta preferida de alcohol. [20] El consumo de alcohol también se ha relacionado con la reducción del período de funcionamiento libre. [21] El efecto del alcoholismo en los genes per1 y per2 también se ha relacionado con la depresión asociada con el alcohol, así como con la disposición de un individuo a recaer en el alcoholismo. [21]
Homólogos de mamíferos de per
En los mamíferos, se conocen tres genes de la familia PER: PER1 , PER2 y PER3 . El reloj molecular de los mamíferos tiene homólogos de las proteínas que se encuentran en Drosophila . Un homólogo de CLOCK juega el mismo papel en el reloj humano, y CYC es reemplazado por BMAL1 . [7] CRY tiene dos homólogos humanos, CRY1 y CRY2 . [22] Un modelo computacional para el modelo ha sido desarrollado por Jean-Christophe Leloup y Albert Goldbeter para simular el ciclo de retroalimentación creado por las interacciones entre estas proteínas y genes, incluyendo la proteína per y PER. [23]
|
|
|
Los homólogos humanos muestran similitud de secuencia y aminoácidos con Drosophila Per y también contienen el dominio PAS y las secuencias de localización nuclear que tiene Drosophila Per. Las proteínas humanas se expresan rítmicamente en el núcleo supraquiasmático así como en áreas fuera del SCN. Además, mientras que la PER de Drosophila se mueve entre el citoplasma y el núcleo, la PER de mamífero está más compartimentada: mPer1 se localiza principalmente en el núcleo y mPer2 en el citoplasma. [24]
Significación clínica
Síndrome familiar de la fase de sueño avanzada que se sabe que está asociado con mutaciones en el gen Per2 de los mamíferos. Las personas que padecen el trastorno tienen un período más corto y una fase avanzada en la que se van a dormir temprano en la noche (alrededor de las 7 p.m.) y se despiertan antes del amanecer (alrededor de las 4 a.m.). En 2006, un laboratorio en Alemania identificó residuos fosforilados particulares de PER2 que están mutados en personas que padecen FASPS. [25] La cronoterapia a veces se usa como tratamiento, como un intento de alterar la fase del reloj del individuo usando ciclos de luz brillante.
Ver también
- Gen del reloj
- Núcleo supraquiasmático
- Atemporal (gen)
- Gen oscilante
- Michael Rosbash
Referencias
- ↑ a b c Hardin PE, Hall JC, Rosbash M (febrero de 1990). "Retroalimentación del producto del gen del período de Drosophila en el ciclo circadiano de sus niveles de ARN mensajero". Naturaleza . 343 (6258): 536–40. Código bibliográfico : 1990Natur.343..536H . doi : 10.1038 / 343536a0 . PMID 2105471 . S2CID 4311836 .
- ^ Dunlap, JC (enero de 1999). "Bases moleculares para relojes circadianos". Celular . 96 (2): 271–290. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80566-8 . PMID 9988221 . S2CID 14991100 .
- ^ a b Konopka RJ, Benzer S (septiembre de 1971). "Reloj mutantes de Drosophila melanogaster" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 68 (9): 2112–6. Código bibliográfico : 1971PNAS ... 68.2112K . doi : 10.1073 / pnas.68.9.2112 . PMC 389363 . PMID 5002428 .
- ^ Reddy P, Zehring WA, Wheeler DA, Pirrotta V, Hadfield C, Hall JC, Rosbash M (octubre de 1984). "Análisis molecular del locus de período en Drosophila melanogaster e identificación de una transcripción involucrada en ritmos biológicos". Celular . 38 (3): 701–10. doi : 10.1016 / 0092-8674 (84) 90265-4 . PMID 6435882 . S2CID 316424 .
- ^ Cheng Y, Gvakharia B, Hardin PE (noviembre de 1998). "Dos transcripciones empalmadas alternativamente de los ritmos de rescate genético del período Drosophila que tienen diferentes características moleculares y de comportamiento" . Biología Molecular y Celular . 18 (11): 6505–6514. doi : 10.1128 / MCB.18.11.6505 . PMC 109236 . PMID 9774666 .
- ^ Siwicki KK, Eastman C, Peterson G, Rosbash M, Hall JC (abril de 1988). "Anticuerpos para el producto del gen de período de Drosophila revelan diversos cambios rítmicos y distribución tisular en el sistema visual". Neurona . 1 (2): 141–150. doi : 10.1016 / 0896-6273 (88) 90198-5 . PMID 3152288 . S2CID 18926915 .
- ^ a b c d e Ishida N, Kaneko M, Allada R (agosto de 1999). "Relojes biológicos" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 96 (16): 8819-20. Código Bibliográfico : 1999PNAS ... 96.8819I . doi : 10.1073 / pnas.96.16.8819 . PMC 33693 . PMID 10430850 .
- ^ Hao H, Allen DL, Hardin PE (julio de 1997). "Un potenciador circadiano media el ciclo de ARNm dependiente de PER en Drosophila melanogaster" . Biología Molecular y Celular . 17 (7): 3687–3693. doi : 10.1128 / MCB.17.7.3687 . PMC 232220 . PMID 9199302 .
- ^ Ceriani MF, Darlington TK, Staknis D, Más P, Petti AA, Weitz CJ, Kay SA (julio de 1999). "Secuestro dependiente de la luz de TIMELESS por CRYPTOCHROME". Ciencia . 285 (5427): 553–6. doi : 10.1126 / science.285.5427.553 . PMID 10417378 .
- ^ Kivimäe S, Saez L, Young MW (julio de 2008). "Activación del represor PER a través de un interruptor de fosforilación dirigido por DBT" . PLOS Biología . 6 (7): e183. doi : 10.1371 / journal.pbio.0060183 . PMC 2486307 . PMID 18666831 .
- ^ a b c Ko CH, Takahashi JS (julio de 2006). "Componentes moleculares del reloj circadiano de mamíferos" . Genética molecular humana . 15 (2): 271–277. doi : 10.1093 / hmg / ddl207 . PMID 16987893 .
- ^ a b Akiyama M, Kouzu Y, Takahashi S, Wakamatsu H, Moriya T, Maetani M, Watanabe S, Tei H, Sakaki Y, Shibata S (febrero de 1999). "La inhibición de la expresión de mPer1 inducida por luz o glutamato reprime los cambios de fase en los ritmos de disparo supraquiasmático y locomotor circadiano del ratón" . J. Neurosci . 19 (3): 1115–21. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.19-03-01115.1999 . PMC 6782139 . PMID 9920673 .
- ^ a b c Albrecht U, Zheng B, Larkin D, Sun ZS, Lee CC (abril de 2001). "MPer1 y mper2 son esenciales para el restablecimiento normal del reloj circadiano". J. Biol. Ritmos . 16 (2): 100–4. doi : 10.1177 / 074873001129001791 . PMID 11302552 . S2CID 9067400 .
- ^ Sakai T, Ishida N (julio de 2001). "Ritmos circadianos de la actividad de apareamiento femenina gobernada por genes de reloj en Drosophila" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 98 (16): 9221–5. Código Bibliográfico : 2001PNAS ... 98.9221S . doi : 10.1073 / pnas.151443298 . PMC 55401 . PMID 11470898 .
- ^ Krishnan N, Davis AJ, Giebultowicz JM (septiembre de 2008). "Regulación circadiana de la respuesta al estrés oxidativo en Drosophila melanogaster" . Biochem. Biophys. Res. Comun . 374 (2): 299-303. doi : 10.1016 / j.bbrc.2008.07.011 . PMC 2553425 . PMID 18627767 .
- ^ Costa R, Peixoto AA, Barbujani G, Kyriacou CP (octubre de 1992). "Un cline latitudinal en un gen de reloj de Drosophila". Proc. Biol. Sci . 250 (1327): 43–49. Código Bibliográfico : 1992RSPSB.250 ... 43C . doi : 10.1098 / rspb.1992.0128 . PMID 1361061 . S2CID 8441173 .
- ^ a b c d Fu L, Pelicano H, Liu J, Huang P, Lee C (octubre de 2002). "El gen circadiano Period2 juega un papel importante en la supresión de tumores y la respuesta al daño del ADN in vivo". Celular . 111 (1): 41–50. doi : 10.1016 / S0092-8674 (02) 00961-3 . PMID 12372299 . S2CID 968337 .
- ^ a b c Sakai T, Tamura T, Kitamoto T, Kidokoro Y (noviembre de 2004). "Un gen del reloj, punto, juega un papel clave en la formación de la memoria a largo plazo en Drosophila" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101 (45): 16058–63. Código Bibliográfico : 2004PNAS..10116058S . doi : 10.1073 / pnas.0401472101 . PMC 528738 . PMID 15522971 .
- ^ Krishnan N, Kretzschmar D, Rakshit K, Chow E, Giebultowicz JM (noviembre de 2009). "El período del gen del reloj circadiano extiende la vida útil en el envejecimiento de Drosophila melanogaster" . Envejecimiento . 1 (11): 937–48. doi : 10.18632 / ageing.100103 . PMC 2815745 . PMID 20157575 .
- ^ Spanagel R, Pendyala G, Abarca C, Zghoul T, Sanchis-Segura C, Magnone MC, Lascorz J, Depner M, Holzberg D, Soyka M, Schreiber S, Matsuda F, Lathrop M, Schumann G, Albrecht U (enero de 2005) . "El gen del reloj Per2 influye en el sistema glutamatérgico y modula el consumo de alcohol" (PDF) . Nat. Med . 11 (1): 35–42. doi : 10,1038 / nm1163 . PMID 15608650 . S2CID 11106714 .
- ^ a b Spanagel R, Rosenwasser AM, Schumann G, Sarkar DK (agosto de 2005). "El consumo de alcohol y el reloj biológico del cuerpo". Alcohol. Clin. Exp. Res . 29 (8): 1550–7. doi : 10.1097 / 01.alc.0000175074.70807.fd . PMID 16156052 .
- ^ Griffin EA, Staknis D, Weitz CJ (octubre de 1999). "Papel independiente de la luz de CRY1 y CRY2 en el reloj circadiano de mamíferos". Ciencia . 286 (5440): 768–71. doi : 10.1126 / science.286.5440.768 . PMID 10531061 .
- ^ Leloup JC, Goldbeter A (junio de 2003). "Hacia un modelo computacional detallado para el reloj circadiano de mamíferos" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 100 (12): 7051–6. Código bibliográfico : 2003PNAS..100.7051L . doi : 10.1073 / pnas.1132112100 . PMC 165828 . PMID 12775757 .
- ^ Vielhaber E, Eide E, Rivers A, Gao ZH, Virshup DM (julio de 2000). "La entrada nuclear del regulador circadiano mPER1 está controlada por la caseína quinasa I épsilon de mamíferos" . Biología celular molecular . 20 (13): 4888–99. doi : 10.1128 / MCB.20.13.4888-4899.2000 . PMC 85940 . PMID 10848614 .
- ^ Vanselow K, Vanselow JT, Westermark PO, Reischl S, Maier B, Korte T, Herrmann A, Herzel H, Schlosser A, Kramer A (octubre de 2006). "Efectos diferenciales de la fosforilación de PER2: base molecular para el síndrome de fase avanzada del sueño familiar humano (FASPS)" . Genes Dev . 20 (19): 2660–72. doi : 10.1101 / gad.397006 . PMC 1578693 . PMID 16983144 .
enlaces externos
- PER1 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- PER2 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- PER3 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Brody TB. "Gene: período" . Mosca interactiva, Drosophila . Sociedad de Biología del Desarrollo.
- "Informe genético: Dmel \ per" . FlyBase . flybase.org.