De Wikipedia, la enciclopedia libre
Saltar a navegación Saltar a búsqueda

Las mitocondrias son orgánulos dinámicoscon la capacidad de fusionarse y dividirse ( fisión ), formando redes tubulares en constante cambio en la mayoría de las células eucariotas. Esta dinámica mitocondrial, observada por primera vez hace más de cien años [1], es importante para la salud de la célula, y los defectos en la dinámica conducen a trastornos genéticos . Mediante la fusión, las mitocondrias pueden superar las peligrosas consecuencias del mal funcionamiento genético. [2] El proceso de fusión mitocondrial involucra una variedad de proteínas que ayudan a la célula a lo largo de la serie de eventos que forman este proceso.

Red mitocondrial (verde) en dos células humanas ( células HeLa )
Mitocondrias, pulmón de mamíferos - TEM (2)

Resumen del proceso [ editar ]

Cuando las células experimentan tensiones metabólicas o ambientales , la fusión y fisión mitocondrial funcionan para mantener las mitocondrias funcionales. Un aumento en la actividad de fusión conduce a la elongación mitocondrial, mientras que un aumento en la actividad de fisión da como resultado la fragmentación mitocondrial. [3] Los componentes de este proceso pueden influir en la muerte celular programada y conducir a trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson . Tal muerte celular puede ser causada por interrupciones en el proceso de fusión o fisión. [4]

Las formas de las mitocondrias en las células cambian continuamente a través de una combinación de fisión, fusión y motilidad. Específicamente, la fusión ayuda a modificar el estrés al integrar el contenido de las mitocondrias levemente dañadas como una forma de complementación. Al permitir la complementación genética , la fusión de las mitocondrias permite que dos genomas mitocondriales con diferentes defectos dentro del mismo orgánulo codifiquen individualmente lo que el otro carece. Al hacerlo, estos genomas mitocondriales generan todos los componentes necesarios para una mitocondria funcional. [2]

Con fisión mitocondrial [ editar ]

Los efectos combinados de la fusión y la fisión continuas dan lugar a redes mitocondriales. Los mecanismos de fusión y fisión mitocondrial están regulados por proteólisis y modificaciones postraduccionales. Las acciones de fisión, fusión y motilidad hacen que las formas de estos orgánulos subcelulares unidos a doble membrana que conocemos como mitocondrias cambien continuamente.

Los cambios en el equilibrio entre las tasas de fisión y fusión mitocondrial afectan directamente la amplia gama de longitudes mitocondriales que se pueden observar en diferentes tipos de células. Se ha demostrado que la fisión y fusión rápidas de las mitocondrias en fibroblastos cultivados promueve la redistribución de la proteína verde fluorescente (GFP) mitocondrial de una mitocondria a todas las demás mitocondrias. Este proceso puede ocurrir en una celda en un período de tiempo tan corto como una hora. [4]

La importancia de la fisión y fusión mitocondrial es distinta para las neuronas que no proliferan, que no pueden sobrevivir sin la fisión mitocondrial. Estas neuronas no proliferantes causan dos enfermedades humanas conocidas como atrofia óptica dominante y enfermedad de Charcot Marie Tooth tipo 2A, que son ambas causadas por defectos de fusión. Aunque la importancia de estos procesos es evidente, todavía no está claro por qué la fisión y fusión mitocondrial son necesarias para las células no proliferantes.

Reglamento [ editar ]

Se han identificado muchos productos génicos que controlan la fusión mitocondrial y se pueden reducir a tres grupos centrales que también controlan la fisión mitocondrial. Estos grupos de proteínas incluyen mitofusinas, OPA1 / Mgm1 y Drp1 / Dnm1 . Todas estas moléculas son proteínas hidrolizantes de GTP ( GTPasas ) que pertenecen a la familia de la dinamina . La dinámica mitocondrial en diferentes células se entiende por la forma en que estas proteínas se regulan y se unen entre sí. [2]Estas GTPasas que controlan la fusión mitocondrial están bien conservadas entre mamíferos, moscas y levaduras. Los mediadores de fusión mitocondrial difieren entre las membranas externa e interna de las mitocondrias. Los miembros específicos de la familia de la dinamina anclada a la membrana median la fusión entre las membranas externas mitocondriales conocidas como Mfn1 y Mfn2 . Estas dos proteínas son la mitofusina contenida en humanos que pueden alterar la morfología de las mitocondrias afectadas en condiciones sobreexpresadas. Sin embargo, un solo miembro de la familia de dinaminas conocido como OPA1 en mamíferos media la fusión entre las membranas internas mitocondriales. Estas proteínas reguladoras de la fusión mitocondrial dependen del organismo; por lo tanto, en Drosophila(moscas de la fruta) y levaduras, el proceso está controlado por la GTPasa transmembrana mitocondrial, Fzo. En Drosophila , Fzo se encuentra en espermátidas posmeióticas y la disfunción de esta proteína resulta en esterilidad masculina. Sin embargo, una deleción de Fzo1 en la levadura en ciernes da como resultado mitocondrias esféricas más pequeñas debido a la falta de ADN mitocondrial (ADNmt).

Apoptosis [ editar ]

El equilibrio entre la fusión mitocondrial y la fisión en las células está dictado por la regulación ascendente y descendente de mitofusinas, OPA1 / Mgm1 y Drp1 / Dnm1. La apoptosis , o muerte celular programada , comienza con la descomposición de las mitocondrias en pedazos más pequeños. Este proceso es el resultado de la regulación por aumento de Drp1 / Dnm1 y la regulación por disminución de mitofusinas. Más adelante en el ciclo de apoptosis, se produce una alteración de la actividad de OPA1 / Mgm1 dentro de la membrana mitocondrial interna. El papel de la proteína OPA1 es proteger a las células contra la apoptosis inhibiendo la liberación del citocromo c. Una vez que esta proteína se altera, se produce un cambio en la estructura de las crestas, la liberación del citocromo c y la activación de las enzimas caspasas destructivas. Estos cambios resultantes indican que la estructura de la membrana mitocondrial interna está vinculada con vías reguladoras que influyen en la vida y muerte celular. OPA1 juega un papel tanto genético como molecular en la fusión mitocondrial y en la remodelación de las crestas durante la apoptosis. [5]OPA1 existe en dos formas; el primero es soluble y se encuentra en el espacio intermembrana, y el segundo como una forma integral de membrana interna, trabajan juntos para reestructurar y dar forma a las crestas durante y después de la apoptosis. OPA1 bloquea la redistribución del citocromo c intramitocondrial que procede a la remodelación de las crestas. OPA1 funciona para proteger las células con disfunción mitocondrial debido a deficiencias de Mfn, doblemente para aquellas que carecen de Mfn1 y Mfn2, pero juega un papel más importante en las células con solo deficiencias de Mfn1 en comparación con las deficiencias de Mfn2. Por lo tanto, se admite que la función de OPA1 depende de la cantidad de Mfn1 presente en la célula para promover el alargamiento mitocondrial. [6]

En mamíferos [ editar ]

Ambas proteínas, Mfn1 y Mfn2, pueden actuar juntas o por separado durante la fusión mitocondrial. Mfn1 y Mfn2 son 81% similares entre sí y aproximadamente 51% similares a la proteína Fzo de Drosophila . Los resultados publicados para un estudio para determinar el impacto de la fusión en la estructura mitocondrial revelaron que las células deficientes en Mfn demostraron células alargadas (mayoría) o células esféricas pequeñas al observarlas.

La proteína Mfn tiene tres métodos de acción diferentes: oligómeros homotípicos Mfn1, oligómeros homotípicos Mfn2 y oligómeros heterotípicos Mfn1-Mfn2. Se ha sugerido que el tipo de celda determina el método de acción, pero aún no se ha concluido si Mfn1 y Mfn2 realizan la misma función en el proceso o si están separados. Las células que carecen de esta proteína están sujetas a defectos celulares graves, como un crecimiento celular deficiente, heterogeneidad del potencial de la membrana mitocondrial y disminución de la respiración celular . [7]

La fusión mitocondrial juega un papel importante en el proceso de desarrollo embrionario , como se muestra a través de las proteínas Mfn1 y Mfn2. Utilizando ratones knock-out Mfn1 y Mfn2 , que mueren en el útero en la maduración debido a una deficiencia placentaria, se demostró que la fusión mitocondrial no es esencial para la supervivencia celular in vitro, sino necesaria para el desarrollo embrionario y la supervivencia celular en las etapas posteriores del desarrollo. Mfn1 Los ratones con doble knock-out Mfn2, que mueren incluso antes en el desarrollo, se distinguieron de los ratones knock-out "simples". Los fibroblastos de embriones de ratón (MEF) se originaron a partir de ratones con doble knock-out, que sobreviven en cultivo a pesar de que hay una ausencia completa de fusión, pero partes de sus mitocondrias muestran un ADN mitocondrial reducido ( ADNmt).) copian el número y pierden el potencial de membrana. Esta serie de eventos causa problemas con la síntesis de trifosfato de adenosina (ATP).

La familia de fusión de membranas interna / externa mitocondrial (MMF) [ editar ]

La familia de fusión de membranas interna / externa mitocondrial (MMF) ( TC # 9.B.25 ) es una familia de proteínas que desempeñan un papel en los eventos de fusión mitocondrial. Esta familia pertenece a la superfamilia de portadores mitocondriales (MC) más grande . La naturaleza dinámica de las mitocondrias es fundamental para su funcionamiento. Chen y Chan (2010) han analizado la base molecular de la fusión mitocondrial, su papel protector en la neurodegeneración y su importancia en la función celular. [8] Las mitofusinas de mamíferos Mfn1 y Mfn2, GTPasas localizadas en la membrana externa, median la fusión de la membrana externa. OPA1, una GTPasa asociada con la membrana interna, media la fusión posterior de la membrana interna. Las mutaciones en Mfn2 o OPA1 causan neurodegenerativasenfermedades. La fusión mitocondrial permite la mezcla de contenido dentro de una población mitocondrial, evitando así la pérdida permanente de componentes esenciales. Las células con fusión mitocondrial reducida muestran una subpoblación de mitocondrias que carecen de nucleoides de ADNmt. Tales defectos del mtDNA conducen a mitocondrias deficientes en la respiración, y su acumulación en neuronas conduce a una consecuencia alterada de los procesos celulares y la consiguiente neurodegeneración.

Miembros de la familia [ editar ]

Una lista representativa de las proteínas que pertenecen a la familia MMF está disponible en la base de datos de clasificación de transportadores .

  • 9.B.25.1.1 - El complejo de fusión de la membrana interna / externa mitocondrial, Fzo / Mgm1 / Ugo1. Solo la proteína Ugo1 es miembro de la superfamilia MC.
  • 9.B.25.2.1 - El complejo de fusión de la membrana mitocondrial de mamíferos, complejo de mitofusina 1 (Mfn1) / Mfn2 / proteína de atrofia óptica 1 (OPA1). Esta subfamilia incluye las mitofusinas 1 y 2.

Mitofusinas: Mfn1 y Mfn2 [ editar ]

Mfn1 y Mfn2 ( TC # 9.B.25.2.1 ; Q8IWA4 y O95140 , respectivamente), en células de mamíferos son necesarios para la fusión mitocondrial, Mfn1 y Mfn2 poseen distinciones funcionales. Por ejemplo, la formación de estructuras atadas in vitro ocurre más fácilmente cuando las mitocondrias se aíslan de células que sobreexpresan Mfn1 que Mfn2. [9] Además, se ha demostrado que Mfn2 se asocia específicamente con Bax y Bak (familia Bcl-2, TC # 1.A.21 ), lo que da como resultado una actividad de Mfn2 alterada, lo que indica que las mitofusinas poseen características funcionales únicas. Los orificios lipídicos pueden abrirse en bicapas opuestas como intermediarios y fusionarse en miocitos cardíacos.se combina con la desestabilización de la membrana mitocondrial externa que se emplea de manera oportunista durante la transición de la permeabilidad mitocondrial. [10]

Las mutaciones en Mfn2 (pero no en Mfn1) dan como resultado el trastorno neurológico síndrome de Charcot-Marie-Tooth . Estas mutaciones pueden complementarse con la formación de heterooligómeros Mfn1 – Mfn2 CMT2A pero no homooligómeros de Mfn2 + –Mfn2 CMT2A . [11] Esto sugiere que dentro del complejo heterooligomérico Mfn1-Mfn2, cada molécula es funcionalmente distinta. Esto sugiere que el control de los niveles de expresión de cada proteína probablemente representa la forma más básica de regulación para alterar la dinámica mitocondrial en tejidos de mamíferos. De hecho, los niveles de expresión de Mfn1 y Mfn2 varían según el tipo de célula o tejido, al igual que la morfología mitocondrial. [12]

Proteínas de fusión mitocondrial de levadura [ editar ]

En la levadura, tres proteínas son esenciales para la fusión mitocondrial. Fzo1 ( P38297 ) y Mgm1 ( P32266 ) son guanosina trifosfatasas conservadas que residen en las membranas externa e interna, respectivamente. En cada membrana, estas proteínas conservadas son necesarias para los distintos pasos de unión de la membrana y mezcla de lípidos. El tercer componente esencial es Ugo1, una proteína de la membrana externa con una región homóloga pero relacionada lejanamente con una región de la familia de los portadores mitocondriales (MC). Hoppins y col. , 2009 mostró que Ugo1 es un miembro modificado de esta familia, que contiene tres dominios transmembrana y existe como un dímero, una estructura que es crítica para la función de fusión de Ugo1. [13]Sus análisis de Ugo1 indican que se requiere para la fusión de la membrana externa e interna después de la unión de la membrana, lo que indica que opera en la etapa de fusión de mezcla de lípidos. Esta función es distinta de las proteínas relacionadas con la dinamina de fusión y, por lo tanto, demuestra que en cada membrana, una sola proteína de fusión no es suficiente para impulsar la etapa de mezcla de lípidos. En cambio, este paso requiere un ensamblaje de proteínas más complejo. Aún no se ha demostrado la formación de un poro de fusión. [13] [14] La proteína Ugo1 es un miembro de la superfamilia MC .

Ver también [ editar ]

  • Fisión mitocondrial
  • Portadores mitocondriales
  • MFN1
  • MFN2
  • OPA1
  • DNM1
  • Base de datos de clasificación de transportadores

Referencias [ editar ]

  1. ^ Lewis, Margaret (1915). "Mitocondrias (y otras estructuras citoplásicas) en cultivos de tejidos" (PDF) . Revista estadounidense de anatomía . 17 (3): 339–401. doi : 10.1002 / aja.1000170304 .
  2. ↑ a b c Hales, Karen G. (2010). "Fusión y división mitocondrial" . Educación en la naturaleza . 3 (9): 12 . Consultado el 23 de noviembre de 2014 .
  3. ^ Chan, DC (2006). "Fusión y fusión mitocondrial en mamíferos" (PDF) . Revisión anual de biología celular y del desarrollo . 22 : 79–99. doi : 10.1146 / annurev.cellbio.22.010305.104638 . PMID 16704336 .  
  4. ↑ a b Youle, Richard J. (31 de agosto de 2012). "Estrés, fusión y fisión mitocondrial" . Revista de ciencia . 337 (6098): 1062–1065. Código Bibliográfico : 2012Sci ... 337.1062Y . doi : 10.1126 / science.1219855 . PMC 4762028 . PMID 22936770 .  
  5. ↑ Frezza, C; Cipolat, S; Martins; de Brito, O; Micaroni, M; Benznoussenko, GV; Rudka, T; Bartoli, D; Polishuck, RS; Danial, NN; De Strooper, B; Scorrano, L (2006). "OPA1 controla la remodelación de crestas apoptóticas independientemente de la fusión mitocondrial". Celular . 126 (1): 177–189. doi : 10.1016 / j.cell.2006.06.025 . PMID 16839885 . S2CID 11569831 .  
  6. ^ Cipolat, S; Martins; de Brito, O; Dal Zilio, B; Scorrano, L (2004). "OPA1 requiere mitofusina 1 para promover la fusión mitocondrial" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (45): 15927-15932. Código bibliográfico : 2004PNAS..10115927C . doi : 10.1073 / pnas.0407043101 . PMC 528769 . PMID 15509649 .  
  7. ^ Chen, H; Chomyn, A; Chan, DC (2005). "La interrupción de la fusión da como resultado heterogeneidad y disfunción mitocondrial" . Revista de Química Biológica . 280 (28): 26185–26192. doi : 10.1074 / jbc.M503062200 . PMID 15899901 . 
  8. ^ Chen, Hsiuchen; Chan, David C. (1 de julio de 2010). "Funciones fisiológicas de la fusión mitocondrial" . Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1201 (1): 21-25. Código Bib : 2010NYASA1201 ... 21C . doi : 10.1111 / j.1749-6632.2010.05615.x . ISSN 1749-6632 . PMID 20649534 . S2CID 3072156 .   
  9. ^ Ishihara, Naotada; Eura, Yuka; Mihara, Katsuyoshi (15 de diciembre de 2004). "La mitofusina 1 y 2 desempeñan funciones distintas en las reacciones de fusión mitocondrial a través de la actividad GTPasa" . Revista de ciencia celular . 117 (Pt 26): 6535–6546. doi : 10.1242 / jcs.01565 . ISSN 0021-9533 . PMID 15572413 .  
  10. ↑ Papanicolaou, Kyriakos N .; Phillippo, Matthew M .; Walsh, Kenneth (1 de agosto de 2012). "Mitofusinas y la transición de la permeabilidad mitocondrial: la posible desventaja de la fusión mitocondrial" . Revista estadounidense de fisiología. Fisiología cardíaca y circulatoria . 303 (3): H243-255. doi : 10.1152 / ajpheart.00185.2012 . ISSN 1522-1539 . PMC 3423162 . PMID 22636681 .   
  11. ^ Detmer, Scott A .; Chan, David C. (12 de febrero de 2007). "La complementación entre el ratón Mfn1 y Mfn2 protege los defectos de fusión mitocondrial causados ​​por mutaciones de la enfermedad CMT2A" . The Journal of Cell Biology . 176 (4): 405–414. doi : 10.1083 / jcb.200611080 . ISSN 0021-9525 . PMC 2063976 . PMID 17296794 .   
  12. ^ Eura, Yuka; Ishihara, Naotada; Yokota, Sadaki; Mihara, Katsuyoshi (1 de septiembre de 2003). "Se requieren dos proteínas de mitofusina, homólogas de mamíferos de FZO, con funciones distintas para la fusión mitocondrial". Revista de bioquímica . 134 (3): 333–344. doi : 10.1093 / jb / mvg150 . ISSN 0021-924X . PMID 14561718 .  
  13. ^ a b Hoppins, Suzanne; Nunnari, Jodi (1 de enero de 2009). "El mecanismo molecular de la fusión mitocondrial". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1793 (1): 20-26. doi : 10.1016 / j.bbamcr.2008.07.005 . ISSN 0006-3002 . PMID 18691613 .  
  14. ^ Hoppins, Suzanne; Horner, Jennifer; Song, Cheng; McCaffery, J. Michael; Nunnari, Jodi (23 de febrero de 2009). "La fusión de la membrana externa e interna mitocondrial requiere una proteína transportadora modificada" . The Journal of Cell Biology . 184 (4): 569–581. doi : 10.1083 / jcb.200809099 . ISSN 1540-8140 . PMC 2654124 . PMID 19237599 .