El cloruro de mivacurio (anteriormente conocido como BW1090U81, BW B1090U o BW1090U) es un fármaco bloqueador neuromuscular no despolarizante de corta duración [1] o un relajante del músculo esquelético en la categoría de fármacos bloqueadores neuromusculares no despolarizantes , [2] utilizado como complemento en anestesia para facilitar la intubación endotraqueal [3] y para proporcionar relajación del músculo esquelético durante la cirugía o la ventilación mecánica .
Datos clinicos | |
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Otros nombres | bis [3- [6,7-dimetoxi-2-metil-1 - [(3,4,5-trimetoxifenil) metil] -3,4-dihidro- 1H -isoquinolin-2-il] propil] oct-4 -enedioato |
AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
Vías de administración | IV |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 100% (IV) |
Metabolismo | hidrólisis de ésteres por colinesterasas plasmáticas |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 58 H 80 N 2 O 14 +2 |
Masa molar | 1 029 0,278 g · mol -1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Estructura
El mivacurio es una molécula simétrica que existe como una mezcla de tres de veinte posibles isómeros: la isomería se deriva de la quiralidad en la posición del carbono C-1 de los anillos de tetrahidroisoquinolinio, así como de las cabezas de nitrógeno (onio) cargadas positivamente y la E / Z diastereomería en el doble enlace C = C del puente diéster oct-4-eno. Así, debido a la simetría y quiralidad, los tres isómeros del mivacurio son (E) -1R, 1'R, 2R, 2'R, (identificado como BW1217U84), (E) -1R, 1'R, 2R, 2'S , (BW1333U83) y (E) -1R, 1'R, 1'S, 2'S, (BW1309U83). Estos también se conocen como cis - cis , cis - trans y trans - trans mivacurio. Las proporciones son; (E) - cis - cis 6% de la mezcla, (E) - cis - trans 36% de la mezcla y (E) - trans - trans 56% de la mezcla. A diferencia de la potencia del isómero cis - cis del atracurio (también conocido como 51W89 y eventualmente producido como el fármaco cisatracurio ), el isómero cis - cis del mivacurio tiene, con mucho, la potencia más baja como relajante muscular en comparación con sus otros dos estereoisómeros. Tiene aproximadamente el 10% de la actividad de cada una de las otras dos estructuras.
El mivacurio pertenece a una clase de compuestos que comúnmente y erróneamente se denominan "bencilisoquinolinas"; mivacurio es de hecho un bis agente benzyltetrahydroisoquinolinium, a menudo abreviado bbTHIQ.
La orientación de los dos átomos de O en el puente es hacia el lado THIQ del grupo carbonilo C = O, mientras que en el atracurio el átomo de O está en el lado del puente. Los grupos de atracurio son enlaces "éster invertido". Esto hace que la degradación de la hidrólisis del éster por la colinesterasa plasmática sea más favorable.
Farmacología
Al tener diez grupos metoxi-OCH 3 , el mivacurio es un fármaco bloqueador neuromuscular más potente que el atracurio (que tiene ocho), pero es menos potente que el doxacurio (que tiene doce).
Al igual que otros agentes bloqueantes neuromusculares no despolarizantes, la acción farmacológica del mivacurio es un antagonismo de los receptores nicotínicos de acetilcolina . Sin embargo, a diferencia de otros bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, es metabolizado por la colinesterasa plasmática (similar al agente bloqueador neuromuscular despolarizante succinilcolina ).
Disponibilidad
El mivacurio está disponible en todo el mundo. No estuvo disponible en los Estados Unidos en 2006 debido a problemas de fabricación, pero se reintrodujo en 2016. [4]
Historia
El mivacurio representa la segunda generación de fármacos bloqueadores neuromusculares de tetrahidroisoquinolinio en un largo linaje de antagonistas nicotínicos del receptor de acetilcolina sintetizados por Mary M. Jackson y James C. Wisowaty, PhD (ambos químicos dentro de los Laboratorios de Desarrollo Químico en Burroughs Wellcome Co. , Research Triangle Park, NC ) en colaboración con John J. Savarese MD (quien en ese momento era anestesiólogo en el Departamento de Anestesia, Escuela de Medicina de Harvard en el Hospital General de Massachusetts , Boston , MA).
Específicamente, el mivacurio se sintetizó por primera vez en 1981. Los primeros estudios de estructura-actividad habían confirmado que la naturaleza voluminosa de la entidad "bencilisoquinolinio" proporcionaba un mecanismo de acción no despolarizante. La saturación parcial del anillo de bencilisoquinolina al anillo de tetrahidroisoquinolina proporcionó un aumento aún mayor en la potencia de las moléculas sin efectos perjudiciales para otras propiedades farmacológicas: este hallazgo clave llevó a la rápida adopción de las estructuras de tetrahidroisoquinolinio como un bloque de construcción estándar (junto con un 1 -bencilo), y es la razón principal por la que la continua referencia injustificada a "bencilisoquinolinio" es un nombre completamente inapropiado para todos los agentes bloqueadores neuromusculares de esta clase que se han introducido clínicamente y que se usan actualmente porque todos son, de hecho, derivados de tetrahidroisoquinolina. Por definición, por lo tanto, nunca ha habido, en la historia de la práctica clínica anestésica, el uso de un agente bloqueante neuromuscular bencilisoquinolina .
La herencia del mivacurio y, de hecho, su primo muy cercano, el cloruro de doxacurio , se remonta a la síntesis de numerosos compuestos siguiendo las relaciones estructura-actividad que llevaron a los investigadores a encontrar el reemplazo ideal de la succinilcolina (suxametonio). Tanto el mivacurio como el doxacurio son descendientes de los primeros intentos vigorosos de sintetizar potentes agentes no despolarizantes con farmacóforos derivados de combinaciones cruzadas del agente no despolarizante, laudexio , y el conocido agente despolarizante, succinilcolina ( cloruro de suxametonio ). Irónicamente, el laudexio en sí fue inventado por una combinación cruzada entre el agente no despolarizante prototípico, d-tubocurarina y el agente despolarizante, decametonio . Desde la década de 1950 hasta la de 1970, el concepto actual de un agente bloqueador neuromuscular con un inicio rápido y una duración de acción ultra corta no había echado raíces: los investigadores y los médicos todavía estaban en la búsqueda de reemplazos potentes pero no despolarizantes. desprovisto de la liberación de histamina y los temidos efectos "recurarizantes" que se observan con la tubocurarina y, lo que es más importante, la ausencia de un mecanismo de acción despolarizante como se observa con la succinilcolina y el decametonio .
Farmacología clínica y farmacocinética.
El primer ensayo clínico de mivacurio (BW1090U), en 1984, se llevó a cabo en una cohorte de 63 pacientes estadounidenses sometidos a anestesia quirúrgica. [5] en la Escuela de Medicina de Harvard en el Hospital General de Massachusetts , Boston , MA. Los datos preliminares del estudio confirmaron la promesa de que este agente provoque una liberación de histamina considerablemente menor que la observada con sus predecesores inmediatos, agentes clínicamente probados, BW785U77 [6] [7] y BWA444U, [8] que fueron descontinuados del desarrollo clínico posterior . El mivacurio no mostró la duración de acción ultracorta observada con BW785U; mientras que BW A444U produjo una duración de acción intermedia.
El mivacurio es un agente bloqueante neuromuscular biodegradable debido a su degradación por las colinesterasas plasmáticas; las esterasas hidrolizan rápidamente un resto de éster, lo que inicialmente da como resultado dos metabolitos monocuaternarios de los cuales uno todavía tiene un resto de éster intacto. El segundo éster se metaboliza mucho más lentamente, aunque la falta de una estructura bis-cuaternaria termina efectivamente con la acción de bloqueo neuromuscular.
Referencias
- ^ Ihmsen H, Schmidt J, Schwilden H, Schmitt HJ, Muenster T (mayo de 2009). "Influencia de la progresión de la enfermedad en el efecto de bloqueo neuromuscular del mivacurio en niños y adolescentes con distrofia muscular de Duchenne" . Anestesiología . 110 (5): 1016–9. doi : 10.1097 / ALN.0b013e31819daf31 . PMID 19352159 .
- ^ Stout RG, Shine TS, Silverman DG, Brull SJ (septiembre de 2004). "Recuperación de la función neuromuscular tras una combinación de mivacurio y rocuronio" . Yale J Biol Med . 77 (5–6): 149–54. PMC 2259125 . PMID 15989744 .
- ^ Dempsey EM, Al Hazzani F, Faucher D, Barrington KJ (julio de 2006). "Facilitación de la intubación endotraqueal neonatal con mivacurio y fentanilo en la unidad de cuidados intensivos neonatales" . Arco. Dis. Niño. Ed . Fetal Neonatal . 91 (4): F279–82. doi : 10.1136 / adc.2005.087213 . PMC 2672731 . PMID 16464937 .
- ^ Soto RG, Dunipace D (mayo de 2017). "Mivacurio: retorno de un fármaco que busca una indicación?". Monitor ASA . 81 (5): 30–31.
- ^ Basta SJ, Savarese JJ, Ali HH, Scott RP, Gargarian M, Embree PB, Murphy B, Débilmente JN, Batson AG (1985). "La farmacología neuromuscular de BW B1090u en pacientes anestesiados". Anestesiología . 63 (3): A318. doi : 10.1097 / 00000542-198509001-00318 .
- ^ Savarese JJ, Ali HH, Basta SJ, Ramsey FM, Rosow CE, Lebowitz PW, Lineberry CG, Cloutier G (1980). "Farmacología neuromuscular clínica de Bw785u, un agente bloqueador neuromuscular éster no despolarizante de acción ultracorta". Anestesiología . 53 (3): S274. doi : 10.1097 / 00000542-198009001-00274 .
- ^ Ali HH, Savarese JJ, Basta SJ, Ramsey F, Rosow CE, Lebowitz PW (1980). "Predicción de Ed95 clínico neuromuscular de Bw785u de estudios de dosis baja en voluntarios despiertos". Anestesiología . 53 (3): S275. doi : 10.1097 / 00000542-198009001-00275 .
- ^ Savarese JJ, Ali HH, Basta SJ, Sunder N, Moss J, Gionfriddo MA, Lineberry CG, Wastila WB, El-Sayad HA, Montague D, Braswell L (1983). "La farmacología clínica de BW A444U. Un relajante éster no despolarizante de duración intermedia". Anestesiología . 58 (4): 333–341. doi : 10.1097 / 00000542-198304000-00006 . PMID 6220623 .