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Besilato de atracurio
Atracurio besilate.svg
Datos clinicos
Otros nombresBesilato de atracurio
AHFS / Drugs.comMonografía

Categoría de embarazo
  • C
Vías de
administración		IV
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • En general: ℞ (solo con receta)
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad100% (IV)
Enlace proteico82%
MetabolismoEliminación de Hofmann (adición retro-Michael) e hidrólisis de ésteres por esterasas inespecíficas
Vida media de eliminación17-21 minutos
Identificadores
  • 2,2 '- {1,5-pentanodiilbis [oxi (3-oxo-3,1-propanodiil)]} bis [1- (3,4-dimetoxibencil) -6,7-dimetoxi-2-metil-1, Dibencenosulfonato de 2,3,4-tetrahidroisoquinolinio]
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.058.840 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 65 H 82 N 2 O 18 S 2
Masa molar1 243 0,49  g · mol -1
Modelo 3D ( JSmol )
Punto de fusion85 a 90 ° C (185 a 194 ° F)
  • C [N +] 1 (CCc2cc (c (cc2C1Cc3ccc (c (c3) OC) OC) OC) OC) CCC (= O) OCCCCCOC (= O) CC [N +] 4 (CCc5cc (c (cc5C4Cc6ccc (c (c6)) OC) OC) OC) OC) C.c1ccc (cc1) S (= O) (= O) [O -]. C1ccc (cc1) S (= O) (= O) [O-]
InChI
  • EnChI = 1S / C53H72N2O12.2C6H6O3S / c1-54 (22-18-38-32-48 (62-7) 50 (64-9) 34-40 (38) 42 (54) 28-36-14-16- 44 (58-3) 46 (30-36) 60-5) 24-20-52 (56) 66-26-12-11-13-27-67-53 (57) 21-25-55 (2) 23-19-39-33-49 (63-8) 51 (65-10) 35-41 (39) 43 (55) 29-37-15-17-45 (59-4) 47 (31-37) 61-6; 2 * 7-10 (8,9) 6-4-2-1-3-5-6 / h14-17,30-35,42-43H, 11-13,18-29H2,1- 10H3; 2 * 1-5H, (H, 7,8,9) / q + 2 ;; / p-2 controlarY
  • Clave: XXZSQOVSEBAPGS-UHFFFAOYSA-L controlarY
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El besilato de atracurio , también conocido como besilato de atracurio , es un medicamento que se usa junto con otros medicamentos para proporcionar relajación del músculo esquelético durante la cirugía o la ventilación mecánica . [1] También se puede usar para ayudar con la intubación endotraqueal, pero generalmente se prefiere el suxametonio (succinilcolina) si es necesario hacerlo rápidamente. [1] Se administra mediante inyección en una vena . [1] Los efectos son mayores a los 4 minutos y duran hasta una hora. [1]

Los efectos secundarios comunes incluyen enrojecimiento de la piel y presión arterial baja . [1] [2] Los efectos secundarios graves pueden incluir reacciones alérgicas ; sin embargo, no se ha asociado con hipertermia maligna . [1] [2] La parálisis prolongada puede ocurrir en personas con afecciones como miastenia gravis . [1] No está claro si su uso durante el embarazo es seguro para el bebé. [1] El atracurio pertenece a la familia de medicamentos bloqueadores neuromusculares y es del tipo no despolarizante . [1] Funciona bloqueando la acción deacetilcolina en los músculos esqueléticos . [1]

El atracurio fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1983. [1] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [3] El atracurio está disponible como medicamento genérico . [1]

Usos médicos [ editar ]

El atracurio es un medicamento que se usa junto con otros medicamentos para proporcionar relajación del músculo esquelético durante la cirugía o la ventilación mecánica . Se puede utilizar para ayudar con la intubación endotraqueal, pero tarda hasta 2,5 minutos en dar lugar a las condiciones adecuadas para la intubación. [1]

Duración de la acción [ editar ]

Los agentes bloqueadores neuromusculares pueden clasificarse de acuerdo con la duración de su acción farmacológica, definida de la siguiente manera:

Clasificación de los bloqueantes neuromusculares según la duración de la acción farmacológica (minutos)
ParámetroDuración ultra cortaCorta duraciónDuración intermediaLarga duración
Duración clínica
(tiempo desde la inyección hasta T 25% de recuperación)		6-812-20

30-45

> 60
Tiempo de recuperación
(tiempo desde la inyección hasta T 95% de recuperación)		<1525-30

50-70

90-180
Índice de recuperación ( pendiente de recuperación T 25% -T 75% )2-36

10-15

> 30

Efectos secundarios [ editar ]

Cardiovascular [ editar ]

La clase de tetrahidroisoquinolinio de agentes bloqueadores neuromusculares , en general , se asocia con la liberación de histamina tras la administración rápida de una inyección intravenosa en bolo. [4] Hay algunas excepciones a esta regla; p. ej., cisatracurio (Nimbex) es uno de esos agentes que no provoca la liberación de histamina ni siquiera hasta 5 dosis de ED 95 . [ cita requerida ] La liberación de histamina es un fenómeno dependiente de la dosis tal que, con dosis crecientes administradas a la misma velocidad, existe una mayor propensión a provocar la liberación de histamina y sus consiguientes secuelas. [ cita requerida ] Más comúnmente, la liberación de histamina después de la administración de estos agentes se asocia con enrojecimiento cutáneo observable (cara y brazos, comúnmente), hipotensión y la consecuente taquicardia refleja . [ cita requerida ] Estas secuelas son efectos muy transitorios: la duración total de los efectos cardiovasculares no es más de uno a dos minutos, mientras que el rubor facial puede tardar entre 3 y 4 minutos en disiparse. [ cita requerida ] Debido a que estos efectos son tan transitorios, no hay razón para administrar una terapia complementaria para mejorar los efectos cutáneos o cardiovasculares.

Broncoespasmo [ editar ]

En ocasiones se ha informado broncoespasmo con el uso de atracurio. [5] [6] [7] [8] Sin embargo, este efecto indeseable en particular no parece observarse con tanta frecuencia como el observado con el rapacuronio, lo que llevó a que este último retirara la aprobación para uso clínico en todo el mundo.

El problema del broncoespasmo adquirió importancia en el campo de los bloqueadores neuromusculares después de la suspensión del uso clínico de rapacuronio (Raplon, un bloqueador neuromuscular esteroide comercializado por Organon) en 2001 [9] [10] después de varios episodios graves de broncoespasmo , [ 11] [12] incluyendo cinco muertes inexplicables, [13] luego de su administración. El broncoespasmo no era un fenómeno desconocido antes del rapacuronio: también se han observado informes ocasionales de broncoespasmo con los agentes prototípicos, tubocurarina [14] [15] [16] ysuccinilcolina , [17] [18] [19] [20] [21] así como alcuronio, [22] pancuronio , [23] [24] vecuronio , [25] [26] y galamina. [27]

Convulsiones [ editar ]

Rara vez ocurren convulsiones. [1]

Debido a que el atracurio sufre la eliminación de Hofmann como ruta primaria de quimiodegradación, uno de los principales metabolitos de este proceso es laudanosina , un amino alcaloide terciario que se ha informado que es un estimulante moderado del SNC con actividad epileptogénica [28] y efectos cardiovasculares como hipotensión y bradicardia. [29] Como parte de la entonces feroz batalla de marketing entre las compañías farmacéuticas competidoras (Burroughs Wellcome Co. y Organon, Inc.) con sus respectivos productos, se difundió rápida y sutilmente información errónea poco después de la introducción clínica del atracurio que el uso clínico del atracurio era probable que resultara en una tragedia terrible debido al riesgo clínico significativo por medio de convulsiones francas inducidas por el subproducto de laudanosina [28] - la hipótesis planteada es que la laudanosina producida a partir de la quimiodegradación del atracurio original atravesaría la sangre-cerebro barrera en concentraciones suficientemente altas que conducen a focos epileptógenos. [30]Afortunadamente, tanto para el público como para el atracurio, las investigaciones iniciales rápidas fracasaron irrefutablemente en encontrar ninguna evidencia abierta o EEG de una conexión entre la administración de atracurio y la actividad epileptogénica. [31] [32] De hecho, debido a que la laudanosina se elimina principalmente a través de la excreción renal, un estudio en gatos que modeló pacientes anéfricos llegó a corroborar que los cambios en el EEG, cuando se observaron, eran evidentes solo en concentraciones plasmáticas de 8 a 10 veces mayores que las observadas en humanos durante las infusiones de atracurio. [33] Por lo tanto, el estudio en gatos predijo que, después de la administración de atracurio en un paciente anéfrico, la acumulación de laudanosina y la toxicidad cardiovascular o del SNC relacionada eran poco probables, una predicción que se correlacionó muy bien con un estudio en pacientesinsuficiencia renal y trasplante renal de cadáver. [34] Además, casi una década después, el trabajo de Cardone et al. . [35]confirmaron que, de hecho, son los agentes bloqueadores neuromusculares esteroides pancuronio y vecuronio los que, cuando se introducen directamente en el SNC, es probable que provoquen excitación aguda y convulsiones, debido a la acumulación de calcio citosólico provocada por la activación de los canales iónicos del receptor de acetilcolina. A diferencia de los dos agentes esteroides, ni el atracurio ni la laudanosina provocaron tal acumulación de calcio intracelular. Poco más de dos décadas después, con la disponibilidad de atracurio, hay pocas dudas de que la acumulación de laudanosina y la toxicidad relacionada probablemente nunca se observarán con las dosis de atracurio que se usan generalmente. [29]

La laudanosina también es un metabolito del cisatracurio que, debido a su estructura idéntica al atracurio, sufre quimiodegradación por eliminación de Hofmann in vivo . Las concentraciones plasmáticas de laudanosina generada son menores cuando se usa cisatracurio. [29]

Farmacocinética [ editar ]

El atracurio es susceptible de degradación por eliminación de Hofmann y por hidrólisis de ésteres como componentes de los procesos metabólicos in vivo . [36] [37] Los estudios in vitro iniciales parecían indicar un papel importante para la hidrólisis de ésteres [36] pero, con la acumulación de datos clínicos a lo largo del tiempo, la preponderancia de la evidencia indicó que la eliminación de Hofmann a pH fisiológico es la principal vía de degradación [ 37] reivindicando la premisa para el diseño de atracurio para sufrir un metabolismo independiente de órganos. [38]

La eliminación de Hofmann es un proceso dependiente de la temperatura y el pH y, por lo tanto, la tasa de degradación del atracurio in vivo está muy influenciada por el pH y la temperatura corporal: un aumento del pH corporal favorece el proceso de eliminación, [39] [40] mientras que una disminución de la temperatura ralentiza el proceso. [38] De lo contrario, el proceso de degradación no se ve afectado por el nivel de actividad de esterasa plasmática, obesidad, [41] edad, [42] o por el estado de la función renal [43] [44] [45] [46] o hepática. [47] Por otro lado, la excreción del metabolito laudanosina y, en pequeña medida, el propio atracurio depende de las funciones hepática y renal que tienden a ser menos eficaces en la población anciana. [42] [45]La presentación farmacéutica es una mezcla de los diez posibles estereoisómeros. Aunque hay cuatro estereocentros, que podrían dar 16 estructuras, hay un plano de simetría que atraviesa el centro del puente de diéster, por lo que se forman 6 mesoestructuras (estructuras que pueden superponerse teniendo la configuración opuesta a la rotación de 180 °). . Esto reduce el número de dieciséis a diez. Hay tres isómeros cis-cis (un par enantiomérico y una estructura meso), cuatro isómeros cis-trans (dos pares enantioméricos) y tres isómeros trans-trans (un par enantiomérico y una estructura meso). Las proporciones de isómeros cis-cis, cis-trans y trans-trans están en la proporción de 10.5: 6.2: 1. [isómeros cis-cis ≈ 58% isómeros cis-trans ≈ 36% isómeros trans-trans ≈ 6%]. Una de las tres estructuras cis-cis se comercializa como preparación de un solo isómero,cisatracurio (nombre comercial Nimbex); tiene la configuración 1R, 2R, 1′R, 2′R en los cuatro estereocentros. El fármaco betabloqueante Nebivolol tiene diez estructuras similares con 4 estereocentros y un plano de simetría, pero solo dos se presentan en la preparación farmacéutica.

Parámetros de la función intramuscular [ editar ]

  • ED 95 : la dosis de cualquier agente bloqueante intramuscular requerido para producir una supresión del 95% de la respuesta de la contracción muscular (p. Ej., El abductor del pulgar ) con anestesia equilibrada
  • Duración clínica: diferencia de tiempo entre el momento de la inyección y el tiempo hasta el 25% de recuperación del bloqueo neuromuscular
  • Respuesta de tren de cuatro (TOF): respuesta de contracción muscular estimulada en trenes de cuatro cuando los estímulos se aplican en una ráfaga de cuatro en lugar de un solo estímulo, igual depresión en la respuesta despolarizante y atenuada con bloqueador no despolarizante.
  • Índice de recuperación del 25% al ​​75%: un indicador de la tasa de recuperación del músculo esquelético; esencialmente, la diferencia de tiempo entre el tiempo de recuperación al 25% y el tiempo de recuperación al 75% del valor de referencia.
  • T 4 : T 1 ≥ 0,7: una relación del 70% entre la cuarta contracción y la primera contracción en un TOF: proporciona una medida de la recuperación de la función neuromuscular
  • T 4 : T 1 ≥ 0,9: una relación del 90% entre la cuarta contracción y la primera contracción en un TOF: proporciona una medida de la recuperación completa de la función neuromuscular.

Historia [ editar ]

El besilato de atracurio fue fabricado por primera vez en 1974 por George H. Dewar, [48] farmacéutico y candidato a doctorado en química médica del grupo de investigación de química médica de John B. Stenlake en el Departamento de Farmacia de la Universidad de Strathclyde , Escocia . Dewar nombró por primera vez a este compuesto "33A74" [48] antes de su eventual aparición en la clínica como atracurio. El atracurio fue la culminación de un enfoque racional en el diseño de fármacos para producir el primer relajante del músculo esquelético no esteroideo no despolarizante que se somete a quimiodegradación in vivo . El término quimiodegradación fue acuñado por Roger D. Waigh, Ph.D., [49]también farmacéutico e investigador postdoctoral en el grupo de investigación de Stenlake. El atracurio fue autorizado por la Universidad de Strathclyde a la Wellcome Foundation UK, que desarrolló el fármaco (entonces conocido como BW 33A [50] ) y su introducción a los primeros ensayos en humanos en 1979, [40] [51] y luego finalmente a su primera introducción ( como una mezcla de los diez estereoisómeros [52] ) en la práctica de la anestesia clínica en el Reino Unido, en 1983, bajo el nombre comercial de Tracrium.

La premisa para el diseño del atracurio y varios de sus congéneres surgió del conocimiento de que una estructura bis- cuaternaria es esencial para la actividad de bloqueo neuromuscular : idealmente, por lo tanto, una entidad química desprovista de esta estructura bis- cuaternaria a través de la susceptibilidad a productos de degradación inactivos. mediante procesos enzimáticos independientes demostraría ser invaluable en el uso clínico de un fármaco con un inicio y una duración de acción predecibles. La eliminación de Hofmann proporcionó precisamente esta base: es un proceso químico en el que un compuesto de amonio cuaternario adecuadamente activado puede degradarse por las condiciones levemente alcalinas presentes a pH y temperatura fisiológicos. [53]En efecto, la eliminación de Hofmann es un proceso químico de adición retro-Michael. Es importante señalar aquí que el proceso fisiológico de eliminación de Hofmann difiere del proceso de degradación no fisiológico de Hofmann : este último es una reacción química en la que una sal sólida de hidróxido de amonio cuaternario se calienta a 100 ° C, o una solución acuosa del la sal se hierve. Independientemente del proceso de Hofmann, los productos finales en ambas situaciones serán los mismos: un alqueno y una amina terciaria .

El enfoque para utilizar la eliminación de Hofmann como un medio para promover la biodegradación tuvo sus raíces en observaciones mucho anteriores de que el alcaloide cuaternario petalina (obtenido de la planta libanesa Leontice leontopetalum ) se sometió fácilmente a una eliminación de Hofmann fácil a una amina terciaria llamada leonticina al pasar a través de un básico ( a diferencia de una resina de intercambio iónico ácida). [54] El grupo de investigación de Stenlake avanzó este concepto al sintetizar sistemáticamente numerosos β-aminoésteres de amonio cuaternario [55] [56] [57] [58] y β-aminocetonas [59]y evaluaron su actividad relajante del músculo esquelético: uno de estos compuestos, [51] [57] inicialmente etiquetado como 33A74, [48] [60] eventualmente condujo a un mayor desarrollo clínico, y llegó a ser conocido como atracurio.

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Agentes + bloqueantes + neuromusculares en los títulos de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • "Besilato de atracurio" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.