Imagen molecular

La imagenología molecular es un campo de la imagenología médica que se centra en la obtención de imágenes de moléculas de interés médico en pacientes vivos. Esto contrasta con los métodos convencionales para obtener información molecular a partir de muestras de tejido conservadas, como la histología . Las moléculas de interés pueden ser las producidas naturalmente por el cuerpo o las moléculas sintéticas producidas en un laboratorio e inyectadas en un paciente por un médico. El ejemplo más común de imagen molecular utilizado clínicamente hoy es inyectar un agente de contraste (por ejemplo, una de microburbujas , de iones metálicos , o isótopo radiactivo) en el torrente sanguíneo de un paciente y utilizar un modalidad de imagen (por ejemplo, ultrasonido ,MRI , CT , PET ) para rastrear su movimiento en el cuerpo. Las imágenes moleculares se originaron en el campo de la radiología a partir de la necesidad de comprender mejor los procesos moleculares fundamentales dentro de los organismos de una manera no invasiva.

El objetivo final de las imágenes moleculares es poder monitorear de manera no invasiva todos los procesos bioquímicos que ocurren dentro de un organismo en tiempo real. La investigación actual en imágenes moleculares involucra biología celular / molecular , química y física médica , y se centra en: 1) desarrollar métodos de imágenes para detectar tipos de moléculas previamente indetectables, 2) expandir la cantidad y los tipos de agentes de contraste disponibles, y 3) desarrollar agentes de contraste funcionales que proporcionen información sobre las diversas actividades que las células y los tejidos realizan tanto en la salud como en la enfermedad.

Resumen

La imagenología molecular surgió a mediados del siglo XX como una disciplina en la intersección de la biología molecular e in vivo.imágenes. Permite la visualización de la función celular y el seguimiento del proceso molecular en organismos vivos sin perturbarlos. Las múltiples y numerosas potencialidades de este campo son aplicables al diagnóstico de enfermedades como el cáncer, enfermedades neurológicas y cardiovasculares. Esta técnica también contribuye a mejorar el tratamiento de estos trastornos optimizando las pruebas preclínicas y clínicas de nuevos medicamentos. También se espera que tengan un impacto económico importante debido a un diagnóstico más temprano y preciso. Las imágenes moleculares y funcionales han tomado una nueva dirección desde la descripción del genoma humano. Los nuevos caminos en la investigación fundamental, así como en la investigación aplicada e industrial, hacen que la tarea de los científicos sea más compleja y aumentan sus exigencias. Por lo tanto,es necesario un programa de enseñanza a medida.

Las imágenes moleculares se diferencian de las imágenes tradicionales en que las sondas conocidas como biomarcadores se utilizan para ayudar a obtener imágenes de objetivos o rutas particulares. Los biomarcadores interactúan químicamente con su entorno y, a su vez, alteran la imagen de acuerdo con los cambios moleculares que ocurren dentro del área de interés. Este proceso es marcadamente diferente de los métodos anteriores de obtención de imágenes que principalmente obtenían imágenes de diferencias en cualidades como la densidad o el contenido de agua. Esta capacidad para obtener imágenes de cambios moleculares finos abre un número increíble de posibilidades interesantes para la aplicación médica, incluida la detección temprana y el tratamiento de enfermedades y el desarrollo farmacéutico básico. Además, la imagen molecular permite realizar pruebas cuantitativas, lo que confiere un mayor grado de objetividad al estudio de estas áreas. Una tecnología emergente esImagen molecular MALDI basada en espectrometría de masas . ^{[ cita requerida ]}

Se están llevando a cabo muchas áreas de investigación en el campo de las imágenes moleculares. Actualmente, gran parte de la investigación se centra en detectar lo que se conoce como estado previo a la enfermedad o estados moleculares que ocurren antes de que se detecten los síntomas típicos de una enfermedad. Otras vetas importantes de investigación son la obtención de imágenes de la expresión génica y el desarrollo de nuevos biomarcadores. Organizaciones como el Centro SNMMI para la Innovación y la Traducción en Imágenes Moleculares(CMIIT) se han formado para apoyar la investigación en este campo. En Europa, otras "redes de excelencia" como DiMI (Diagnostics in Molecular Imaging) o EMIL (European Molecular Imaging Laboratories) trabajan en esta nueva ciencia, integrando actividades e investigación en el campo. De esta forma, se está poniendo en marcha un Programa de Máster Europeo "EMMI" para formar a una nueva generación de profesionales en imagenología molecular.

Recientemente, el término imágenes moleculares se ha aplicado a una variedad de técnicas de microscopía y nanoscopía que incluyen microscopía de células vivas, microscopía de fluorescencia de reflexión interna total (TIRF), nanoscopía de agotamiento de emisiones estimuladas (STED) y microscopía de fuerza atómica (AFM) como aquí imágenes de moléculas son la lectura.

Modalidades de imagen

Hay muchas modalidades diferentes que se pueden utilizar para la obtención de imágenes moleculares no invasivas. Cada uno tiene sus fortalezas y debilidades diferentes y algunos son más expertos en la obtención de imágenes de múltiples objetivos que otros.

Imágenes por resonancia magnética

Resonancia magnética molecular de un cerebro de ratón que presenta inflamación aguda en el hemisferio derecho. Mientras que la resonancia magnética no mejorada no reveló ninguna diferencia entre los hemisferios derecho e izquierdo, la inyección de un agente de contraste dirigido a los vasos inflamados permite revelar la inflamación específicamente en el hemisferio derecho.

Artículo principal: resonancia magnética

La resonancia magnética tiene la ventaja de tener una resolución espacial muy alta y es muy experta en imágenes morfológicas e imágenes funcionales. Sin embargo, la resonancia magnética tiene varias desventajas. En primer lugar, la resonancia magnética tiene una sensibilidad de alrededor de ^10-3 mol / L a ^10-5 mol / L que, en comparación con otros tipos de imágenes, puede ser muy limitante. Este problema se debe al hecho de que la diferencia entre los átomos en el estado de alta energía y el estado de baja energía es muy pequeña. Por ejemplo, a 1,5 Tesla , una intensidad de campo típica para la resonancia magnética clínica, la diferencia entre los estados de alta y baja energía es de aproximadamente 9 moléculas por 2 millones. ^{[ cita requerida ]}Las mejoras para aumentar la sensibilidad de la RM incluyen el aumento de la fuerza del campo magnético y la hiperpolarización mediante bombeo óptico, polarización nuclear dinámica o polarización inducida por parahidrógeno . También hay una variedad de esquemas de amplificación de señales basados ​​en el intercambio químico que aumentan la sensibilidad. ^[1]

Para obtener imágenes moleculares de biomarcadores de enfermedades mediante resonancia magnética, se requieren agentes de contraste de resonancia magnética dirigidos con alta especificidad y alta relajación (sensibilidad). Hasta la fecha, se han dedicado muchos estudios al desarrollo de agentes de contraste dirigidos a la resonancia magnética para lograr la obtención de imágenes moleculares mediante resonancia magnética. Comúnmente, se han aplicado péptidos, anticuerpos o ligandos pequeños y dominios de proteínas pequeñas, como los affibodies de HER-2, para lograr el direccionamiento. Para mejorar la sensibilidad de los agentes de contraste, estas fracciones de direccionamiento suelen estar vinculadas a agentes de contraste de IRM de alta carga útil o agentes de contraste de IRM con altas relajaciones. ^[2] En particular, el reciente desarrollo de partículas micrométricas de óxido de hierro (MPIO) permitió alcanzar niveles de sensibilidad sin precedentes para detectar proteínas expresadas por arterias y venas. ^[3]

Imágenes ópticas

Artículo principal: Imagen óptica

Imágenes de E. coli Nissle 1917 modificada en el intestino del ratón

Hay varios enfoques que se utilizan para la formación de imágenes ópticas. Los diversos métodos dependen de la fluorescencia , bioluminiscencia , absorción o reflectancia como fuente de contraste. ^[4]

El atributo más valioso de las imágenes ópticas es que ni la ecografía ni el ultrasonido tienen grandes problemas de seguridad como las otras modalidades de imágenes médicas. ^{[ cita requerida ]}

La desventaja de las imágenes ópticas es la falta de profundidad de penetración, especialmente cuando se trabaja en longitudes de onda visibles. La profundidad de penetración está relacionada con la absorción y dispersión de la luz, que es principalmente una función de la longitud de onda de la fuente de excitación. La luz es absorbida por cromóforos endógenos que se encuentran en los tejidos vivos (por ejemplo, hemoglobina, melanina y lípidos). En general, la absorción y la dispersión de la luz disminuyen al aumentar la longitud de onda. Por debajo de ~ 700 nm (por ejemplo, longitudes de onda visibles), estos efectos dan como resultado profundidades de penetración poco profundas de sólo unos pocos milímetros. Por lo tanto, en la región visible del espectro, solo es posible una evaluación superficial de las características del tejido. Por encima de 900 nm, la absorción de agua puede interferir con la relación señal / fondo.Debido a que el coeficiente de absorción del tejido es considerablemente más bajo en la región del infrarrojo cercano (NIR) (700-900 nm), la luz puede penetrar más profundamente, a profundidades de varios centímetros.^[5]

Imágenes de infrarrojo cercano

Las sondas y etiquetas fluorescentes son una herramienta importante para la obtención de imágenes ópticas. Algunos investigadores han aplicado imágenes NIR en un modelo de rata de infarto agudo de miocardio (IAM), utilizando una sonda peptídica que puede unirse a células apoptóticas y necróticas. ^[6] Se han empleado varios fluoróforos del infrarrojo cercano (NIR) para la obtención de imágenes in vivo, incluidos los tintes y conjugados Kodak X- SIGHT , Pz 247, DyLight 750 y 800 Fluors, Cy 5.5 y 7 Fluors, Alexa Fluor 680 y 750 Tintes, IRDye 680 y 800CW Fluores. Los puntos cuánticos, con su fotoestabilidad y emisiones brillantes, han generado un gran interés; sin embargo, su tamaño impide una eliminación eficaz de los sistemas circulatorio y renal, al tiempo que exhibe toxicidad a largo plazo. ^{[cita requerida ]}.

Varios estudios han demostrado el uso de sondas marcadas con colorante infrarrojo en la formación de imágenes ópticas.

1. En una comparación de la gammagrafía gamma y las imágenes NIR, un ciclopentapéptido marcado con ¹¹¹
   En y se utilizó un fluoróforo NIR para obtener imágenes de xenoinjertos de melanoma positivos para integrina αvβ3 . ^[7]
2. La RGD marcada en el infrarrojo cercano que se dirige a la integrina αvβ3 se ha utilizado en numerosos estudios para dirigirse a una variedad de cánceres. ^[8]
3. Se ha conjugado un fluoróforo NIR con el factor de crecimiento epidérmico (EGF) para obtener imágenes de la progresión del tumor. ^[9]
4. Se comparó un fluoróforo NIR con Cy5.5, lo que sugiere que los tintes de longitud de onda más larga pueden producir agentes dirigidos más eficaces para la formación de imágenes ópticas. ^[10]
5. El pamidronato se ha marcado con un fluoróforo NIR y se ha utilizado como agente de formación de imágenes óseas para detectar la actividad osteoblástica en un animal vivo. ^[11]
6. Un GPI marcado con fluoróforo NIR, un potente inhibidor de PSMA ( antígeno de membrana específico de la próstata ). ^[12]
7. Uso de albúmina de suero humano marcada con un fluoróforo NIR como agente de seguimiento para el mapeo de los ganglios linfáticos centinela. ^[13]
8. 2-desoxi-D-glucosa marcada con un fluoróforo NIR. ^[14]

Es importante señalar que la adición de una sonda NIR a cualquier vector puede alterar la biocompatibilidad y biodistribución del vector. Por lo tanto, no se puede suponer inequívocamente que el vector conjugado se comportará de manera similar a la forma nativa.

Tomografía computarizada por emisión de fotón único

Artículo principal: Tomografía computarizada por emisión de fotón único

Imagen SPECT (trazador óseo) de un MIP de ratón

El desarrollo de la tomografía computarizada en la década de 1970 permitió el mapeo de la distribución de los radioisótopos en el órgano o tejido, y condujo a la técnica ahora llamada tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT).

El agente de formación de imágenes utilizado en SPECT emite rayos gamma, a diferencia de los emisores de positrones (como ¹⁸
F ) utilizado en PET. Hay una variedad de radiotrazadores (como99mTc ,111en ,123yo ,201Tl ) que se pueden utilizar, dependiendo de la aplicación específica.

Xenón (¹³³
Xe ) el gas es uno de esos radiotrazadores. Se ha demostrado que es valioso para estudios de inhalación de diagnóstico para la evaluación de la función pulmonar; para obtener imágenes de los pulmones; y también se puede utilizar para evaluar rCBF. La detección de este gas se produce mediante una cámara gamma, que es un detector de centelleo que consta de un colimador, un cristal de NaI y un conjunto de tubos fotomultiplicadores.

Al girar la cámara gamma alrededor del paciente, se puede obtener una imagen tridimensional de la distribución del radiotrazador empleando retroproyección filtrada u otras técnicas tomográficas. Los radioisótopos utilizados en SPECT tienen semividas relativamente largas (de unas pocas horas a unos pocos días), lo que los hace fáciles de producir y relativamente baratos. Esto representa la principal ventaja de la SPECT como técnica de imagenología molecular, ya que es significativamente más barata que la PET o la fMRI. Sin embargo, carece de una buena resolución espacial (es decir, dónde está exactamente la partícula) o temporal (es decir, la señal del agente de contraste ocurrió en este milisegundo o ese milisegundo). Además, debido a la radiactividad del agente de contraste, existen aspectos de seguridad relacionados con la administración de radioisótopos al sujeto, especialmente para estudios seriados.

Tomografía por emisión de positrones

Artículo principal: tomografía por emisión de positrones

Reproducir medios

Imágenes de la inflamación de las articulaciones en un ratón artrítico mediante tomografía por emisión de positrones.

PET, MRI e imágenes superpuestas de un cerebro humano.

La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica de obtención de imágenes de medicina nuclear que produce una imagen tridimensional o una imagen de los procesos funcionales del cuerpo. La teoría detrás del PET es bastante simple. Primero, se marca una molécula con un isótopo emisor de positrones. Estos positrones se aniquilan con los electrones cercanos, emitiendo dos fotones de 511 keV, separados 180 grados en direcciones opuestas. Estos fotones son luego detectados por el escáner, que puede estimar la densidad de aniquilaciones de positrones en un área específica. Cuando se han producido suficientes interacciones y aniquilaciones, se puede medir la densidad de la molécula original en esa área. Los isótopos típicos incluyen¹¹
C ,¹³
N ,¹⁵
O ,¹⁸
F ,⁶⁴
Cu ,⁶²
Cu ,¹²⁴
yo ,⁷⁶
Br ,⁸²
Rb ,⁸⁹
Zr y⁶⁸
Ga , con¹⁸
F es el más utilizado clínicamente. Una de las principales desventajas del PET es que la mayoría de las sondas deben fabricarse con un ciclotrón. La mayoría de estas sondas también tienen una vida media medida en horas, lo que obliga al ciclotrón a estar en el sitio. Estos factores pueden hacer que el PET sea prohibitivamente caro. Sin embargo, las imágenes PET tienen muchas ventajas. Lo primero y más importante es su sensibilidad: un escáner de PET típico puede detectar concentraciones entre ^10-11 mol / L y ^10-12 mol / L.

Ver también

• Imágenes químicas
• MICAD
• Medicina predictiva
• Medicina traslacional
• Modelos de ratón de metástasis de cáncer de mama

Referencias

1. Gallagher, FA (2010). "Una introducción a la imagen funcional y molecular con resonancia magnética". Radiología clínica . 65 (7): 557–566. doi : 10.1016 / j.crad.2010.04.006 . ISSN  0009-9260 .
2. Shenghui, Xue; Jingjuan Qiao; Fan Pu; Mathew Cameron; Jenny J. Yang (17 de enero de 2013). "Diseño de una nueva clase de agentes de contraste de resonancia magnética basados ​​en proteínas para la formación de imágenes moleculares de biomarcadores de cáncer" . Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol . 5 (2): 163–79. doi : 10.1002 / wnan.1205 . PMC 4011496 . PMID 23335551 .  
3. Gauberti M, Montagne A, Quenault A, Vivien D (2014). "Imagen de resonancia magnética molecular de interacciones cerebro-inmunes" . Neurosci de células frontales . 8 : 389. doi : 10.3389 / fncel.2014.00389 . PMC 4245913 . PMID 25505871 .  
4. Weissleder R, Mahmood U (mayo de 2001). "Imagen molecular". Radiología . 219 (2): 316–33. doi : 10.1148 / radiology.219.2.r01ma19316 . PMID 11323453 . 
5. Kovar JL, Simpson MA, Schutz-Geschwender A, Olive DM (agosto de 2007). "Un enfoque sistemático para el desarrollo de agentes de contraste fluorescentes para la formación de imágenes ópticas de modelos de cáncer de ratón" . Anal. Biochem . 367 (1): 1–12. doi : 10.1016 / j.ab.2007.04.011 . PMID 17521598 . como PDF Archivado el 11 de febrero de 2009 en Wayback Machine.
6. Acharya, B; Wang, K; Kim, IS; Kang, W; Luna, C; Lee, BH (2013). "Imágenes in vivo de la muerte de las células del miocardio utilizando una sonda peptídica y evaluación de la función cardíaca a largo plazo". Diario de liberación controlada . 172 (1): 367–73. doi : 10.1016 / j.jconrel.2013.08.294 . PMID 24021357 . 
7. Houston JP, Ke S, Wang W, Li C, Sevick-Muraca EM (2005). "Análisis de calidad de la fluorescencia del infrarrojo cercano in vivo y de las imágenes gamma convencionales adquiridas mediante una sonda dirigida a tumores de doble etiqueta". J Biomed Opt . 10 (5): 054010. doi : 10.1117 / 1.2114748 . PMID 16292970 . 
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10. Adams KE, Ke S, Kwon S, et al. (2007). "Comparación de colorantes fluorescentes excitables en longitud de onda visible e infrarrojo cercano para la formación de imágenes moleculares del cáncer". J Biomed Opt . 12 (2): 024017. doi : 10.1117 / 1.2717137 . PMID 17477732 . 
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14. Kovar JL, Volcheck W, Sevick-Muraca E, Simpson MA, Olive DM (enero de 2009). "Caracterización y rendimiento de un agente de formación de imágenes ópticas de 2-desoxiglucosa en el infrarrojo cercano para modelos de cáncer de ratón" . Anal. Biochem . 384 (2): 254–62. doi : 10.1016 / j.ab.2008.09.050 . PMC 2720560 . PMID 18938129 .  como PDF Archivado el 13 de julio de 2011 en Wayback Machine.