Las monoamino oxidasas ( MAO ) ( EC 1.4.3.4 ) son una familia de enzimas que catalizan la oxidación de monoaminas , empleando oxígeno para eliminar su grupo amina. [1] [2] Se encuentran unidos a la membrana externa de las mitocondrias en la mayoría de los tipos de células del cuerpo. La primera de estas enzimas fue descubierta en 1928 por Mary Bernheim en el hígado y se denominó tiramina oxidasa. [3] [4] Las MAO pertenecen a la familia de proteínas de las oxidorreductasas de amina que contienen flavina .
Monoamina oxidasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.4.3.4 | |||||||
No CAS. | 9001-66-5 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Monoamina oxidasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | MAO | |||||||
Pfam | PF01593 | |||||||
InterPro | IPR001613 | |||||||
Superfamilia OPM | 119 | |||||||
Proteína OPM | 2z5x | |||||||
Membranome | 418 | |||||||
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monoamino oxidasa A | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | MAOA | |||||
Gen NCBI | 4128 | |||||
HGNC | 6833 | |||||
OMIM | 309850 | |||||
RefSeq | NM_000240 | |||||
UniProt | P21397 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. X p11.4-p11.3 | |||||
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monoamino oxidasa B | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | MAOB | |||||
Gen NCBI | 4129 | |||||
HGNC | 6834 | |||||
OMIM | 309860 | |||||
RefSeq | NM_000898 | |||||
UniProt | P27338 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. X p11.4-p11.3 | |||||
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Los MAO son importantes en la descomposición de las monoaminas ingeridas en los alimentos y también sirven para inactivar los neurotransmisores monoamínicos . Debido a esto último, están involucrados en una serie de enfermedades psiquiátricas y neurológicas, algunas de las cuales pueden tratarse con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) que bloquean la acción de los IMAO. [5]
Subtipos y distribución tisular
En los seres humanos hay dos tipos de MAO: MAO-A y MAO-B . [6]
- Ambos se encuentran en neuronas y astroglia .
- Fuera del sistema nervioso central :
- La MAO-A también se encuentra en el hígado , el endotelio vascular pulmonar , el tracto gastrointestinal y la placenta .
- La MAO-B se encuentra principalmente en las plaquetas sanguíneas .
La MAO-A aparece en aproximadamente el 80% de los niveles de la edad adulta al nacer, aumentando muy ligeramente después de los primeros 4 años de vida, mientras que la MAO-B es casi no detectable en el cerebro infantil. La distribución regional de las monoamino oxidasas se caracteriza por niveles extremadamente altos de MAO en el hipotálamo y uncus del hipocampo, así como una gran cantidad de MAO-B con muy poca MAO-A en el cuerpo estriado y el globo pálido . La corteza tiene niveles relativamente altos de solo MAO-A, con la excepción de áreas de la corteza cingulada , que contiene un equilibrio de ambos. Los cerebros sometidos a autopsia demostraron la concentración aumentada prevista de MAO-A en regiones densas en neurotransmisión serotoninérgica, sin embargo, MAO-B solo se correlacionó con norepinefrina. [7]
Otros estudios, en los que se examinaron las actividades de MAO (no cantidades de proteína) en el cerebro de rata, revelaron la mayor actividad de MAO-B en la eminencia media del hipotálamo. El núcleo del rafe dorsal y el área preóptica medial tienen una actividad de MAO-B relativamente alta, pero mucho más baja que la actividad de MAO-B en la eminencia media. [8] [9] Entre las glándulas endocrinas cerebrales, la glándula pineal tiene una alta actividad MAO-B (su valor medio es menor que el de la eminencia media y mayor que el del área preóptica medial). [9] La hipófisis tiene el nivel más bajo de actividad MAO-B en comparación con las áreas del cerebro estudiadas. [8]
Función
Las monoamino oxidasas catalizan la desaminación oxidativa de las monoaminas. El oxígeno se utiliza para eliminar un grupo amina (más el átomo de hidrógeno adyacente) de una molécula, lo que da como resultado la correspondiente cetona (o aldehído ) y amoníaco . Las monoamino oxidasas contienen el cofactor FAD unido covalentemente y, por tanto, se clasifican como flavoproteínas . La monoamino oxidasa A y B comparten aproximadamente el 70% de su estructura y ambas tienen sitios de unión al sustrato que son predominantemente hidrófobos . Se ha planteado la hipótesis de que dos residuos de tirosina (398, 435, 407 y 444) en el bolsillo de unión que están comúnmente implicados en la actividad inhibidora son relevantes para orientar sustratos, y las mutaciones de estos residuos son relevantes para la salud mental. Se han propuesto cuatro modelos principales para el mecanismo de transferencia de electrones ( transferencia de un solo electrón, transferencia de átomo de hidrógeno, modelo nucleofílico y transferencia de hidruro [11] ), aunque no hay pruebas suficientes para respaldar ninguno de ellos. [12]
Especificidades del sustrato
Son enzimas bien conocidas en farmacología , ya que son el objetivo de la acción de varios fármacos inhibidores de la monoaminooxidasa . La MAO-A es particularmente importante en el catabolismo de las monoaminas ingeridas en los alimentos. Ambos MAO también son vitales para la inactivación de neurotransmisores monoamínicos , para los que muestran diferentes especificidades .
- La serotonina , melatonina , norepinefrina y epinefrina se descomponen principalmente por MAO-A.
- La MAO-B descompone principalmente la fenetilamina y la bencilamina .
- Ambas formas descomponen la dopamina , tiramina y triptamina por igual. [13]
Las reacciones específicas catalizadas por MAO incluyen:
- Adrenalina o noradrenalina al ácido 3,4-dihidroximandélico
- Metanefrina o normetanefrina a ácido vanililmandélico (VMA)
- Dopamina a ácido dihidroxifenilacético
- 3-metoxitiramina al ácido homovanílico
Significación clínica
Debido al papel vital que desempeñan las MAO en la inactivación de neurotransmisores, se cree que la disfunción de la MAO (demasiada o muy poca actividad de la MAO) es responsable de una serie de trastornos psiquiátricos y neurológicos. Por ejemplo, los niveles inusualmente altos o bajos de MAO en el cuerpo se han asociado con esquizofrenia , [14] [15] depresión , [16] trastorno por déficit de atención , [17] abuso de sustancias , [18] migrañas, [19] [20 ] y maduración sexual irregular. [ cita requerida ] Los inhibidores de la monoaminooxidasa son una de las principales clases de medicamentos recetados para el tratamiento de la depresión, aunque a menudo son un tratamiento de última línea debido al riesgo de interacción del medicamento con la dieta u otros medicamentos. Los niveles excesivos de catecolaminas ( epinefrina , norepinefrina y dopamina ) pueden provocar una crisis hipertensiva y los niveles excesivos de serotonina pueden provocar el síndrome serotoninérgico .
De hecho, los inhibidores de la MAO-A actúan como agentes antidepresivos y ansiolíticos, mientras que los inhibidores de la MAO-B se usan solos o en combinación para tratar la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . [21] Algunas investigaciones sugieren que ciertos fenotipos de depresión, como aquellos con ansiedad, y síntomas "atípicos" que involucran retraso psicomotor, aumento de peso y sensibilidad interpersonal. Sin embargo, los hallazgos relacionados con esto no han sido consistentes. [ cita requerida ] Los IMAO pueden ser efectivos en la depresión resistente al tratamiento, especialmente aquellos que no responden a los antidepresivos tricíclicos. [22]
La investigación de PET muestra que el uso de cigarrillos de tabaco agota en gran medida la MAO-B, imitando la acción de un inhibidor de la MAO-B. Por lo tanto, los fumadores que fuman para obtener alivio emocional pueden estar tratando involuntariamente la depresión y / o la ansiedad que se tratan mejor con un inhibidor de la MAO-B. [23]
Interacciones de parásitos
La enfermedad del sueño , causada por tripanosomas , recibe su nombre de la interrupción del sueño que causa en los mamíferos. Esa interrupción del sueño es causada, al menos en parte, por la tendencia de los tripanosomas a interrumpir la actividad de la MAO en el sistema de orexina . [24]
Modelos animales
Existen diferencias significativas en la actividad MAO en diferentes especies. La dopamina es desaminada principalmente por MAO-A en ratas, pero por MAO-B en monos verdes y humanos. [25]
Los ratones que no pueden producir MAO-A o MAO-B muestran rasgos autistas . [26] Estos ratones knock-out muestran una mayor respuesta al estrés. [27]
Artrópodos
Insectos
Los cerebros de los insectos expresan MAO, [28] [29] [30] y algunos insecticidas [31] [30] funcionan inhibiéndolos. Un efecto IMAO es especialmente importante para la clordimeforma [31] [30] [32] (aunque un resultado muestra poco o ningún efecto en Periplaneta americana ); [33] y el dieldrín puede [28] o no puede ser [29] un IMAO en Locusta migratoria .
Acari
Se ha detectado actividad MAO en Rhipicephalus microplus y clordimeform es un MAOI en R. m. . [34]
Genética
Los genes que codifican MAO-A y MAO-B están ubicados uno al lado del otro en el brazo corto del cromosoma X y tienen aproximadamente un 70% de similitud de secuencia. Las mutaciones raras en el gen están asociadas con el síndrome de Brunner .
Un estudio basado en la cohorte de Dunedin concluyó que los niños maltratados con un polimorfismo de baja actividad en la región promotora del gen MAO-A tenían más probabilidades de desarrollar trastornos de conducta antisocial que los niños maltratados con la variante de alta actividad. [35] Del total de 442 hombres en el estudio (maltratados o no), el 37% tenía la variante de baja actividad. De los 13 hombres maltratados con baja actividad de MAO-A, 11 habían sido evaluados como exhibiendo un trastorno de conducta adolescente y 4 fueron condenados por delitos violentos. El mecanismo sugerido para este efecto es la capacidad disminuida de aquellos con baja actividad MAO-A para degradar rápidamente la norepinefrina, el neurotransmisor sináptico involucrado en la excitación simpática y la rabia. Se argumenta que esto proporciona un apoyo directo a la idea de que la susceptibilidad genética a la enfermedad no se determina al nacer, sino que varía con la exposición a las influencias ambientales. Sin embargo, la mayoría de las personas con trastornos de conducta o condenas no tenían baja actividad de MAO-A; Se descubrió que el maltrato había causado una predisposición más fuerte al comportamiento antisocial que las diferencias en la actividad de MAO-A.
La afirmación de que una interacción entre una baja actividad de MAO-A y el maltrato causaría un comportamiento antisocial ha sido criticada, ya que la predisposición al comportamiento antisocial también podría haber sido causada por otros genes heredados de padres abusivos. [36]
Se ha encontrado un posible vínculo entre la predisposición a la búsqueda de novedades y un genotipo del gen MAO-A. [37]
Una variante (o genotipo ) particular, denominada " gen guerrero " en la prensa popular, estaba sobrerrepresentada en maorí . Esto apoyó estudios anteriores que encontraron diferentes proporciones de variantes en diferentes grupos étnicos. Este es el caso de muchas variantes genéticas, con un 33% de blancos / no hispanos y un 61% de asiáticos / isleños del Pacífico que tienen la variante del promotor MAO-A de baja actividad . [38]
Envejecimiento
A diferencia de muchas otras enzimas, la actividad MAO-B aumenta durante el envejecimiento en el cerebro de los seres humanos y otros mamíferos. [39] También se encontró un aumento de la actividad MAO-B en la glándula pineal de ratas mayores. [9] Esto puede contribuir a reducir los niveles de monoaminas en el cerebro y la glándula pineal envejecidos. [9] [40]
Ver también
- Efecto queso
- Receptor I 2
- Inhibidor de la monoaminooxidasa
Referencias
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