El virus del tumor mamario del ratón ( MMTV ) es un retrovirus transmitido por la leche como los virus HTL , virus HI y BLV . Pertenece al género Betaretrovirus . El MMTV se conocía anteriormente como virus Bittner , y anteriormente el "factor de la leche", en referencia a la transmisión vertical extracromosómica del cáncer de mama murino por la enfermería adoptiva, demostrado en 1936 por John Joseph Bittner mientras trabajaba en el Laboratorio Jackson.en Bar Harbor, Maine. Bittner estableció la teoría de que un agente canceroso, o "factor de la leche", podría ser transmitido por madres cancerosas a ratones jóvenes a partir de un virus en la leche materna. [1] [2] La mayoría de los tumores mamarios en ratones son causados por el virus del tumor mamario del ratón.
Virus del tumor mamario del ratón | |
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Clasificación de virus | |
(no clasificado): | Virus |
Reino : | Riboviria |
Reino: | Pararnavirae |
Filo: | Artverviricota |
Clase: | Revtraviricetes |
Pedido: | Ortervirales |
Familia: | Retroviridae |
Género: | Betaretrovirus |
Especies: | Virus del tumor mamario del ratón |
Infección y ciclo de vida
Varias cepas de ratón portan el virus de forma endógena, pero también se transmite verticalmente a través de la leche de la madre a la cría. Está contenido como un provirus de ADN integrado en el ADN de los linfocitos de la leche . Los virus se transportan a través del tracto gastrointestinal a las placas de Peyer, donde infectan los macrófagos del nuevo huésped y luego los linfocitos.
El virus del tumor mamario del ratón (MMTV) se clasificaba anteriormente como un retrovirus simple ; sin embargo, se ha establecido recientemente que MMTV codifica una proteína de exportación de ARNm autorreguladora adicional , Rem, que se parece a la proteína Rev del VIH del virus de la inmunodeficiencia humana y, por lo tanto, es el primer retrovirus murino complejo documentado. [3] [4]
El MMTV codifica los genes estructurales retrovirales y, además, un superantígeno . Esto estimula a los linfocitos T con un cierto tipo de cadena V beta en su receptor de células T , lo que a su vez estimula la proliferación de células B aumentando la población de células que pueden infectarse. [5] Durante la pubertad, el virus ingresa a las glándulas mamarias con linfocitos migratorios e infecta las células epiteliales de las glándulas mamarias en proliferación. [6]
Como retrovirus, el virus del tumor mamario del ratón (MMTV) puede insertar su genoma viral en el genoma del huésped. El genoma del ARN del virus se transcribe de forma inversa mediante transcriptasa inversa en ADN. Este estado intermedio del ADN del virus se denomina provirus . Cuando el ADN del virus se inserta dentro o incluso cerca de un oncogén , puede cambiar la expresión de ese gen y causar cáncer. [7] El genoma viral puede causar cáncer solo si altera la expresión de un oncogén. Si el genoma viral se inserta en una región "silenciosa" del genoma del huésped, entonces es inofensivo o puede causar otras enfermedades. Se expresan altos niveles de MMTV en leucemias linfoides de cepas de ratón GR y DBA / 2 que contienen provirus MMTV integrados extra. Estas leucemias están activas cuando las células se transfieren a otros ratones. [8]
Cuando el genoma del virus se inserta dentro del genoma del huésped, puede transcribir sus propios genes virales. En los experimentos de FU Reuss y JM Coffin (2000) se menciona que la expresión del genoma del virus es activada por un elemento potenciador que está presente en la región U3 de la repetición terminal larga del genoma. [9] Además, la expresión del genoma se activa específicamente en las células de la glándula mamaria. [9] El estrógeno puede activar aún más la expresión del genoma viral. [7] La expresión del gen sag que está presente en el provirus es responsable de la producción de un superantígeno. [6]
MMTV se puede transferir a través de una ruta exógena o endógena. Si el virus se transfiere de forma exógena, se transmite de la madre ratón a sus crías a través de la leche. [10]
Alternativamente, las crías pueden infectarse verticalmente a través de una infección endógena, heredando el virus directamente de su madre en la línea germinal. Los ratones que se infectan de esta manera tienen tasas más altas de aparición de tumores. Un retrovirus es endógeno a su anfitrión una vez que el ADN provírico se inserta en el ADN cromosómico. Como resultado, los ratones con MMTV endógena tienen el ADN del virus en cada célula de su cuerpo, ya que el virus está presente en el ADN del espermatozoide o del óvulo a partir del cual se concibe el animal. [ cita requerida ]
Capacidad de respuesta hormonal del ADN MMTV integrado
El MMTV endógeno reacciona a toda la gama de hormonas que regulan el desarrollo mamario normal y la lactancia, se ha demostrado respuesta a las hormonas esteroides ( andrógenos , glucocorticoides y progestinas ), [11] así como a la prolactina . [12]
Cuando el ratón alcanza la pubertad, el virus comienza a expresar su ARN mensajero en los tejidos sensibles al estrógeno. Como resultado, después de la pubertad, todas las células mamarias contendrán el retrovirus activo y comenzarán a replicarse en el genoma y expresarán ARN mensajero viral en todas las nuevas células del tejido mamario. [10]
El promotor de MMTV en modelos de cáncer de mama humano
La LTR ( repetición terminal larga ) de MMTV contiene un elemento de respuesta a la hormona glucocorticoide . Este elemento glucocorticoide es un promotor que se usa a menudo para construir ratones que desarrollan una enfermedad similar al cáncer de mama, porque se busca mucho un sistema de modelo animal para el cáncer de mama cercano a la enfermedad humana. [ cita requerida ]
El promotor MMTV se utiliza en el sistema modelo PyMT de modelos de ratón de metástasis de cáncer de mama . Aquí Py es la abreviatura de polioma y MT es la abreviatura de T media. Hay más sistemas modelo de cáncer de mama que utilizan el promotor MMTV. El antígeno T medio del polioma se obtiene del virus del polioma . Se ha demostrado que el modelo MMTV-PyMT es un modelo fiable de metástasis del cáncer de mama. [13] En el cáncer de mama humano no se encontró el antígeno T medio del polioma. [14]
Notas
- ^ Bittner, JJ (1936). "Algunos posibles efectos de la enfermería sobre la incidencia del tumor de la glándula mamaria en ratones". Ciencia . 84 (2172): 162. Bibcode : 1936Sci .... 84..162B . doi : 10.1126 / science.84.2172.162 . PMID 17793252 .
- ^ "Medicina: Virus del cáncer" . Revista TIME . 18 de marzo de 1946.
- ^ Mertz, JA; Simper, MS; Lozano, MM; Payne, SM; Dudley, JP (diciembre de 2005). "El virus del tumor mamario de ratón codifica una proteína de exportación de ARN autorreguladora y es un retrovirus complejo" . Revista de Virología . 79 (23): 14737–47. doi : 10.1128 / JVI.79.23.14737-14747.2005 . PMC 1287593 . PMID 16282474 .
- ^ Indik, S; Gunzburg, WH; Salmones, B; Rouault, F (junio de 2005). "Una proteína codificada del virus del tumor mamario de ratón novedoso con propiedades similares a Rev". Virología . 337 (1): 1–6. doi : 10.1016 / j.virol.2005.03.040 . PMID 15914215 .
- ^ Reuss, FU; Coffin, JM (julio de 1998). "La expresión del superantígeno del virus del tumor mamario de ratón en las células B está regulada por un potenciador central dentro del gen pol" . Revista de Virología . 72 (7): 6073–82. doi : 10.1128 / JVI.72.7.6073-6082.1998 . PMC 110413 . PMID 9621071 .
MMTV codifica un superantígeno (Sag) que, cuando se expresa en la superficie de las células B u otras células presentadoras de antígenos, activa un gran número de células T mediante la interacción con cadenas β específicas del receptor de células T. La respuesta de las células T resultante, a su vez, estimula la proliferación de las células B infectadas y, por lo tanto, amplifica el número de células infectadas por el virus y las posibles células transeúntes diana.
- ^ a b Golovkina, TV; Dudley, JP; Ross, SR (1 de septiembre de 1998). "Las células B y T son necesarias para la propagación del virus del tumor mamario de ratón dentro de la glándula mamaria" . Revista de inmunología . 161 (5): 2375–82. PMID 9725233 .
Sin embargo, los objetivos finales de MMTV son las células de la glándula mamaria, que comienzan a dividirse durante la pubertad ... Las células linfoides infectadas luego llevan el virus a las células de la glándula mamaria en desarrollo, lo que también permite que el virus supere su problema espacial ... SAg Se requiere actividad para una infección viral eficiente de las células epiteliales mamarias y la consiguiente tumorigénesis ... Por lo tanto, la estimulación de las células linfoides mediada por SAg es necesaria para su infección y para la propagación del virus entre las células de la glándula mamaria.
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