De Wikipedia, la enciclopedia libre
Saltar a navegación Saltar a búsqueda
Para la revista, consulte Oncogene (revista) .
Ilustración de cómo una célula normal se convierte en una célula cancerosa, cuando se activa un oncogén

Un oncogén es un gen que tiene el potencial de causar cáncer . [1] En las células tumorales , estos genes suelen estar mutados o expresados en niveles elevados. [2]

La mayoría de las células normales se someterán a una forma programada de muerte celular rápida ( apoptosis ) cuando las funciones críticas se alteran y funcionan mal. Los oncogenes activados pueden hacer que las células designadas para la apoptosis sobrevivan y proliferen. [3] La mayoría de los oncogenes comenzaron como protooncogenes: genes normales involucrados en el crecimiento celular y la proliferación o inhibición de la apoptosis. Si, a través de la mutación, los genes normales que promueven el crecimiento celular se regulan positivamente (mutación de ganancia de función), predispondrán a la célula al cáncer; por tanto, se denominan "oncogenes". Por lo general, múltiples oncogenes, junto con genes supresores de tumores o apoptóticos mutados, actuarán todos en concierto para causar cáncer. Desde la década de 1970, se han identificado decenas de oncogenes en el cáncer humano. Muchos medicamentos contra el cáncer se dirigen aproteínas codificadas por oncogenes. [2] [4] [5] [6]

Historia [ editar ]

La teoría de los oncogenes fue presagiada por el biólogo alemán Theodor Boveri en su libro de 1914 Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (Concerning the Origin of Malignant Tumors) en el que predijo la existencia de oncogenes (Teilungsfoerdernde Chromosomen) que se amplifican (im permanenten Übergewicht) durante el desarrollo del tumor. [7]

Más tarde, el término "oncogén" fue redescubierto en 1969 por los científicos del Instituto Nacional del Cáncer George Todaro y Robert Huebner . [8]

El primer oncogén confirmado se descubrió en 1970 y se denominó SRC (pronunciado "sarc", que es la abreviatura de sarcoma). El SRC se descubrió por primera vez como un oncogén en un retrovirus de pollo . Los experimentos realizados por el Dr. G. Steve Martin de la Universidad de California, Berkeley demostraron que SRC era de hecho el gen del virus que actuaba como oncogén tras la infección. [9] La primera secuencia de nucleótidos de v-Src fue secuenciada en 1980 por AP Czernilofsky et al. [10]

En 1976, los Dres. Dominique Stéhelin  [ fr ] , J. Michael Bishop y Harold E. Varmus de la Universidad de California, San Francisco demostraron que los oncogenes eran protooncogenes activados como se encuentra en muchos organismos, incluidos los humanos. Bishop y Varmus fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1989 por su descubrimiento del origen celular de los oncogenes retrovirales. [11]

Al Dr. Robert Weinberg se le atribuye el descubrimiento del primer oncogén humano identificado en una línea celular de cáncer de vejiga humana . [12] [13] La naturaleza molecular de la mutación que conduce a la oncogénesis fue posteriormente aislada y caracterizada por el bioquímico español Mariano Barbacid y publicada en Nature en 1982. [14] El Dr. Barbacid pasó los siguientes meses ampliando su investigación, y finalmente descubrió que el oncogén era un alelo mutado de HRAS y caracterizaba su mecanismo de activación.

La proteína resultante codificada por un oncogén se denomina oncoproteína . [15] Los oncogenes juegan un papel importante en la regulación o síntesis de proteínas relacionadas con el crecimiento de células tumorigénicas. Algunas oncoproteínas se aceptan y se utilizan como marcadores tumorales.

Protooncogén [ editar ]

Un protooncogén es un gen normal que podría convertirse en oncogén debido a mutaciones o aumento de expresión . Los protooncogenes codifican proteínas que ayudan a regular el crecimiento y la diferenciación celular . Los protooncogenes a menudo participan en la transducción de señales y la ejecución de señales mitogénicas , generalmente a través de sus productos proteicos . Al adquirir una mutación activadora, un protooncogén se convierte en un agente inductor de tumores, un oncogén. [16] Ejemplos de protooncogenes incluyen RAS , WNT , MYC , ERK yTRK . El gen MYC está implicado en el linfoma de Burkitt , que comienza cuando una translocación cromosómica mueve una secuencia potenciadora en las proximidades del gen MYC. El gen MYC codifica factores de transcripción ampliamente utilizados. Cuando la secuencia potenciadora se coloca incorrectamente, estos factores de transcripción se producen a tasas mucho más altas. Otro ejemplo de un oncogén es el gen Bcr-Abl que se encuentra en el cromosoma Filadelfia., un fragmento de material genético observado en la leucemia mielógena crónica causada por la translocación de fragmentos de los cromosomas 9 y 22. Bcr-Abl codifica una tirosina quinasa, que es constitutivamente activa, lo que conduce a una proliferación celular descontrolada. (Más información sobre el cromosoma Filadelfia a continuación)

Activación [ editar ]

Del protooncogén al oncogén

El protooncogén puede convertirse en oncogén mediante una modificación relativamente pequeña de su función original. Hay tres métodos básicos de activación:

  1. Una mutación dentro de un protooncogén, o dentro de una región reguladora (por ejemplo, la región promotora), puede causar un cambio en la estructura de la proteína, causando
    • un aumento en la actividad de las proteínas ( enzimas )
    • una pérdida de regulación
  2. Un aumento en la cantidad de cierta proteína (concentración de proteína), causado por
    • un aumento de la expresión de proteínas (a través de una mala regulación)
    • un aumento de la estabilidad de la proteína (ARNm), prolongando su existencia y, por lo tanto, su actividad en la célula
    • duplicación de genes (un tipo de anomalía cromosómica ), lo que resulta en una mayor cantidad de proteína en la célula
  3. Una translocación cromosómica (otro tipo de anomalía cromosómica )
    • Hay 2 tipos diferentes de translocaciones cromosómicas que pueden ocurrir:
    1. Eventos de translocación que reubican un protooncogén en un nuevo sitio cromosómico que conduce a una mayor expresión.
    2. eventos de translocación que conducen a una fusión entre un protooncogén y un segundo gen (esto crea una proteína de fusión con una mayor actividad cancerosa / oncogénica)
      • la expresión de una proteína híbrida constitutivamente activa . Este tipo de mutación en una célula madre en división en la médula ósea conduce a leucemia en adultos.
      • El cromosoma Filadelfia es un ejemplo de este tipo de evento de translocación. Este cromosoma fue descubierto en 1960 por Peter Nowell y David Hungerford, y es una fusión de partes del ADN del cromosoma 22 y el cromosoma 9. El extremo roto del cromosoma 22 contiene el gen "BCR", que se fusiona con un fragmento del cromosoma 9 que contiene el " ABL1"gen. Cuando estos dos fragmentos de cromosomas se fusionan, los genes también se fusionan creando un nuevo gen:" BCR-ABL ". Este gen fusionado codifica una proteína que muestra una alta actividad de proteína tirosina quinasa (esta actividad se debe a la mitad" ABL1 "de la proteína). La expresión no regulada de esta proteína activa otras proteínas que están involucradas en el ciclo celular y la división celular que pueden hacer que una célula crezca y se divida sin control (la célula se vuelve cancerosa). Como resultado, el cromosoma Filadelfia se asocia con Leucemia mielógena (como se mencionó anteriormente), así como otras formas de leucemia. [17]

La expresión de oncogenes se puede regular mediante microARN (miARN), pequeños ARN de 21-25 nucleótidos de longitud que controlan la expresión génica al regularlos negativamente . [18] Las mutaciones en tales microARN (conocidas como oncomirs ) pueden conducir a la activación de oncogenes. [19] En teoría, los ARN mensajeros antisentido podrían usarse para bloquear los efectos de los oncogenes.

Clasificación [ editar ]

Existen varios sistemas para clasificar los oncogenes, [20] pero aún no existe un estándar ampliamente aceptado. A veces se agrupan tanto espacialmente (moviéndose desde fuera de la célula hacia adentro) como cronológicamente (en paralelo al proceso "normal" de transducción de señales). Hay varias categorías que se utilizan comúnmente:

CategoríaEjemplos deCánceresFunciones genéticas
Factores de crecimiento o mitógenosc-Sisglioblastomas , fibrosarcomas , osteosarcomas , carcinomas de mama y melanomas [21]induce la proliferación celular.
Tirosina quinasas receptorasreceptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), HER2 / neuCáncer de mama, tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de páncreas [22]transducir señales para el crecimiento y diferenciación celular.
Tirosina quinasas citoplasmáticasFamilia Src , familia Syk-ZAP-70 y familia BTK de tirosina quinasas, el gen Abl en CML - cromosoma Filadelfiacánceres colorrectales y de mama, melanomas, cánceres de ovario, cánceres gástricos, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cánceres de cerebro y cánceres de sangre [23]mediar las respuestas y los receptores de activación de la proliferación, migración, diferenciación y supervivencia celular [24]
Serina / treonina quinasas citoplasmáticas y sus subunidades reguladorasQuinasa Raf y quinasas dependientes de ciclina (por sobreexpresión ).melanoma maligno, cáncer de tiroides papilar, cáncer colorrectal y cáncer de ovario [25]Involucrado en el desarrollo de organismos, regulación del ciclo celular, proliferación celular, diferenciación, supervivencia celular y apoptosis [26]
GTPasas reguladorasProteína Rasadenocarcinomas de páncreas y colon, tumores de tiroides y leucemia mieloide [27]implicados en la señalización de una vía principal que conduce a la proliferación celular. [28]
Factores de transcripcióngen myclinfomas malignos de células T y leucemias mieloides agudas, cáncer de mama, cáncer de páncreas, retinoblastoma y cáncer de pulmón de células pequeñas [29]-Regulan la transcripción de genes que inducen la proliferación celular.

Las propiedades adicionales del regulador oncogenético incluyen:

  • Los factores de crecimiento generalmente son secretados por células especializadas o no especializadas para inducir la proliferación celular en sí mismas, células cercanas o células distantes. Un oncogén puede hacer que una célula secrete factores de crecimiento aunque normalmente no lo hace. Por lo tanto, inducirá su propia proliferación incontrolada ( bucle autocrino ) y la proliferación de células vecinas, lo que posiblemente conducirá a la formación de tumores. También puede provocar la producción de hormonas de crecimiento en otras partes del cuerpo.
  • Las tirosina quinasas receptoras agregan grupos fosfato a otras proteínas para activarlas o desactivarlas. Las quinasas receptoras agregan grupos fosfato a las proteínas receptoras en la superficie de la célula (que recibe señales de proteínas del exterior de la célula y las transmite al interior de la célula). Las tirosina quinasas agregan grupos fosfato al aminoácido tirosina en la proteína diana. Pueden causar cáncer al activar el receptor permanentemente (constitutivamente), incluso sin señales externas a la célula.
  • Ras es una pequeña GTPasa que hidroliza GTP en GDP y fosfato. Ras se activa mediante la señalización del factor de crecimiento (es decir, EGF, TGFbeta) y actúa como un interruptor binario (encendido / apagado) en las vías de señalización del crecimiento. Los efectores aguas abajo de Ras incluyen tres proteína quinasas activadas por mitógenos Raf a MAP quinasa quinasa quinasa (MAPKKK), MEK a MAP quinasa quinasa (MAPKK) y ERK a MAP quinasa (MAPK), que a su vez regulan genes que median la proliferación celular. [30]

Ver también [ editar ]

  • Gen anticáncer
  • Oncogenómica
  • Gen supresor de tumores
  • Oncovirus
  • Predisposición genética
  • Locus de rasgos cuantitativos
  • Predisposicion genética

Referencias [ editar ]

  1. ^ Wilbur B, ed. (2009). El mundo de la celda (7ª ed.). San Francisco, C.
  2. ^ a b Páginas de biología de Kimball. "Oncogenes" Texto completo gratuito
  3. ^ El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2002. Presentación ilustrada.
  4. ^ Croce CM (enero de 2008). "Oncogenes y cáncer". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 358 (5): 502-11. doi : 10.1056 / NEJMra072367 . PMID 18234754 . 
  5. ^ Yokota J (marzo de 2000). "Progresión tumoral y metástasis" (PDF) . Carcinogénesis . 21 (3): 497–503. doi : 10.1093 / carcin / 21.3.497 . PMID 10688870 .  
  6. ^ El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1989 a J. Michael Bishop y Harold E. Varmus por su descubrimiento del "origen celular de los oncogenes retrovirales".
  7. ^ Boveri, Theodor (1914). Zur Frage der Entstehung, el maligno Tumoren . Jena: Gustav Fischer.
  8. ^ El emperador de todas las enfermedades , Siddhartha Mukherjee, 2011, p. 363
  9. ^ Martin GS (junio de 2001). "La caza del Src". Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 2 (6): 467–75. doi : 10.1038 / 35073094 . PMID 11389470 . S2CID 205016442 .  
  10. ^ Czernilofsky AP, Levinson AD, Varmus HE, Bishop JM, Tischer E, Goodman HM (septiembre de 1980). "Secuencia de nucleótidos de un oncogén del virus del sarcoma aviar (src) y secuencia de aminoácidos propuesta para el producto génico". Naturaleza . 287 (5779): 198-203. doi : 10.1038 / 287198a0 . PMID 6253794 . S2CID 4231060 .  
  11. ^ http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1989/press.html Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1989 junto a J. Michael Bishop y Harold E. Varmus por su descubrimiento del "origen celular de los oncogenes retrovirales ".] Presione soltar.
  12. ^ Shih, C; Weinberg, RA (mayo de 1982). "Aislamiento de una secuencia transformadora de una línea celular de carcinoma de vejiga humana". Celular . 29 (1): 161–9. doi : 10.1016 / 0092-8674 (82) 90100-3 . PMID 6286138 . S2CID 12046552 .  
  13. ^ Lowry, Fran (5 de mayo de 2011). "Robert Weinberg recompensado por el descubrimiento de Oncogene" . Medscape . Consultado el 6 de febrero de 2020 .
  14. ^ Reddy EP, Reynolds RK, Santos E, Barbacid M (noviembre de 1982). "Una mutación puntual es responsable de la adquisición de propiedades transformadoras por el oncogén de carcinoma de vejiga humana T24". Naturaleza . 300 (5888): 149–52. doi : 10.1038 / 300149a0 . PMID 7133135 . S2CID 34599264 .  
  15. ^ Capítulo 20 - NEOPLASIAS DEL TIROIDES - en: Mitchell, Richard Sheppard; Kumar, Vinay; Abbas, Abul K .; Fausto, Nelson (2007). Patología básica de Robbins . Filadelfia: Saunders. ISBN 978-1-4160-2973-1. 8ª edición.
  16. ^ Todd R, Wong DT (1999). "Oncogenes". Investigación contra el cáncer . 19 (6A): 4729–46. PMID 10697588 . 
  17. ^ Chial, H (2008). "Proto-oncogenes a Oncogenes a cáncer". Educación en la naturaleza . 1 (1).
  18. ^ Negrini M, Ferracin M, Sabbioni S, Croce CM (junio de 2007). "MicroARN en cáncer humano: de la investigación a la terapia" . Revista de ciencia celular . 120 (Pt 11): 1833–40. doi : 10.1242 / jcs.03450 . PMID 17515481 . 
  19. ^ Esquela-Kerscher A, Slack FJ (abril de 2006). "Oncomirs - microARN con un papel en el cáncer". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 6 (4): 259–69. doi : 10.1038 / nrc1840 . PMID 16557279 . S2CID 10620165 .  
  20. ^ LA página de bioquímica médica
  21. ^ Presione RD, Misra A, Gillaspy G, Samols D, Goldthwait DA (junio de 1989). "Control de la expresión de ARNm de c-sis en células de glioblastoma humano por éster de forbol y factor de crecimiento transformante beta 1". Cancer Res . 49 (11): 2914-20. PMID 2655888 . 
  22. ^ Gschwind A, Fischer OM, Ullrich A (mayo de 2004). "El descubrimiento de receptores de tirosina quinasas: objetivos para la terapia del cáncer". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 4 (5): 361–70. doi : 10.1038 / nrc1360 . PMID 15122207 . S2CID 6939454 .  
  23. ^ Summy JM, Gallick GE (diciembre de 2003). "Quinasas de la familia Src en la progresión tumoral y metástasis". Reseñas de metástasis de cáncer . 22 (4): 337–58. doi : 10.1023 / A: 1023772912750 . PMID 12884910 . S2CID 12380282 .  
  24. ^ Thomas SM, Brugge JS (1 de noviembre de 1997). "Funciones celulares reguladas por quinasas de la familia Src". Revisión anual de biología celular y del desarrollo . 13 (1): 513–609. doi : 10.1146 / annurev.cellbio.13.1.513 . PMID 9442882 . 
  25. ^ Garnett MJ, Marais R (octubre de 2004). "Culpable de los cargos: B-RAF es un oncogén humano". Cancer Cell . 6 (4): 313–9. doi : 10.1016 / j.ccr.2004.09.022 . PMID 15488754 . 
  26. ^ Leicht DT, Balan V, Kaplun A, Singh-Gupta V, Kaplun L, Dobson M, Tzivion G (agosto de 2007). "Quinasas Raf: función, regulación y papel en el cáncer humano" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1773 (8): 1196–212. doi : 10.1016 / j.bbamcr.2007.05.001 . PMC 1986673 . PMID 17555829 .  
  27. ^ Bos JL (septiembre de 1989). "oncogenes ras en cáncer humano: una revisión". Investigación del cáncer . 49 (17): 4682–9. PMID 2547513 . 
  28. ^ Hilgenfeld R (diciembre de 1995). "GTPasas reguladoras". Opinión actual en biología estructural . 5 (6): 810–7. doi : 10.1016 / 0959-440X (95) 80015-8 . PMID 8749370 . 
  29. ^ Felsher DW, obispo JM (agosto de 1999). "Tumorigénesis reversible por MYC en linajes hematopoyéticos". Célula molecular . 4 (2): 199–207. doi : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80367-6 . PMID 10488335 . 
  30. ^ Cargnello, M .; Roux, PP (2011). "Activación y función de las MAPK y sus sustratos, las proteínas quinasas activadas por MAPK" . Revisiones de Microbiología y Biología Molecular . 75 (1): 50–83. doi : 10.1128 / MMBR.00031-10 . PMC 3063353 . PMID 21372320 .  

Enlaces externos [ editar ]

  • Drosophila Oncogenes y supresores de tumores: la mosca interactiva